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Le Modèle de Montigny: un indice therapeutique,aide au bon usage des neuroleptiques ?

Le Modèle de Montigny: un indice therapeutique,aide au bon usage des neuroleptiques ?. a.denayer@hopitaux-gilly.be 22 novembre2007. Natural History of Schizophrenia. Stages of illness. Premorbid. Prodromal. Onset / deterioration. Chronic / residual. Healthy  

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Presentation Transcript

  1. Le Modèle de Montigny:un indice therapeutique,aide au bon usage des neuroleptiques ? a.denayer@hopitaux-gilly.be 22 novembre2007 ADN 2007

  2. Natural History of Schizophrenia Stages of illness Premorbid Prodromal Onset / deterioration Chronic / residual Healthy   Worseningseverity ofsigns andsymptoms Deterioration Margin of prevention Sensitisation by dopamine Excitatory neurotoxicity of glutamate Neurochemicaldysregulation Abnormal brain development Neurodegenerative? Gestation / birth 20 30 40 50 Puberty 10 Years Lieberman et al 2001 ADN 2007

  3. ADN 2007

  4. Schizophrenia Remission mode(single episode) Symptom Severity Diagnostic symptoms Other symptoms “Normalcy” Diagnostic level Remission ADN 2007 Time

  5. Longitudinal course: schizophrenia Relapse Diverse Disease States Remission Recovery Function Threshold Symptomseverity Functioning Diverse symptoms Unity of key symptoms 6 months Time ? Cognition ? ADN 2007

  6. ADN 2007

  7. Quelques Données supplémentaires • 40% de rechutes durant la premiere année • 20% sous médication • 66% sous placebo ADN 2007

  8. Remission 1/3 des cas ADN 2007

  9. Remission: Au fil du temps JOURS 1 Episode Rémission 40 2 Episode 60 120 3 Episode ADN 2007

  10. LORS DES RECHUTES Quid de la compliance ??? 10% Adaptation des posologies selon le stade.Modèle du Parkinson Durées du TTT-Drug holidays ? La nouvelle notion de Rémission ADN 2007

  11. Facteurs de Rechutes non Biologiques E.E (X 2,5) Attitudes familiales critiques ou surprotectives Life events Stress ADN 2007

  12. Facteurs Protecteurs non Biologiques Ressources personnelles prémorbides Un réseau social compétent ADN 2007

  13. Caractéristiques des patients a faibles risques de Rechutes Femmes Age > 40 ans ADN 2007

  14. Caractéristiques des patients a risques élevés de Rechutes Antécédents suicidaires Religiosités Intenses Diagnostic de Psychose Schizo Affective ADN 2007

  15. PARADOXES et DIFFICULTESduTRAITEMENT PHARMACOLOGIQUEdes DIFFERENTES PHASES de la (des )SCHIZOPHRENIE (S) ADN 2007

  16. Un Aphorisme trop occulté L’ADMISSION EN URGENCE EST LE PLUS SOUVENT CONDITIONNEE PAR L’ARGUMENT SOCIAL ET L’AGITATION INDUITE QUE PAR LA PSYCHOSE EN TANT QUE TELLE ADN 2003 ADN 2007

  17. CONSEQUENCE LA NEUROLEPTISATION DE PAR SON MODE D’ACTION ANTIPSYCHOTIQUE EST DONC NI FORCEMENT TOUJOURS REQUISE,NI TOUJOURS ADEQUATE ADN 2003 ADN 2007

  18. BIENFONDE D’UNE INTERVENTION RAPIDE DANS LES ETATS PSYCHOTIQUES PROPRIETE DESTRUCTURANTE DU DELIRE ADN 2007

  19. Receptor Binding Characteristic of Antipsychotics Goldstein,2000 ADN 2007

  20. Histamine Type 1 ReceptorH1 Antagonism • Sedation, sleepiness, • Together with 5-HT2C and D2 antagonism contributes to substantial weight gain ADN 2007

  21. LES ANTAGONISTES H1 DISPONIBLES CLOZAPINE MAIS….Agranulocytose OLANZAPINE MAIS… Syndrome Metabolique. QUETIAPINE MAIS… A posologie élevée.Titration. RISPERIDONE MAIS …EPS a posologie utile ADN 2007

  22. Difficultés du TTT en fonction de la Symptomatologie CONFUSION DES ATTENTES!!! BLOCAGE D2 OU SEDATION? ADN 2007

  23. Un prescripteurs pieds et poings liés D2 et HI structurellement dans un rapport fixenon modifié par la posologie.Toutes modifications désirées de l ’une entraîne celles de l ’autre rarementsouhaitées . Conséquence: manque de liberté du prescripteurs ADN 2007

  24. Difficultés du TTT en fonction de la Symptomatologie • Positifs: • Exces de la fonction normale: • -Hallucinations,Délires.Exitation, • Négatifs: • Réduction ou Disparition de la fonction normale • -Anhédonie,Retrait social,Aboulie,Emoussement ,Alogie, Troubles Cognitifs. SEDATION ACTIVATION ADN 2007

  25. Les Difficultés de l ’Adaptation Posologique • 1/Posologie d ’attaque élevée : en vue d ’une nécessaire Sédation 2/Posologie de Maintenance trop élevée La Sédation n’étant plus nécessaire et Pour favoriser la Resocialisation 3/Baisse Posologique : D’où risques de rechute ADN 2007

  26. Comment obtenirl’occupation optimaledes D2 ? • Doses faibles de neuroleptiques classiques • Action sur les 5-HT2A (neuroleptiques atypiques) • Antagonisme partiel (aripiprazole) • Dissociation rapide (quetiapine) • Atténuation du passage de la BBB (sulpiride) ADN 2007

  27. Transient D2 Receptor Occupancy with Quetiapine 57% D2 occupancy 20% D2 occupancy 400mg Seroquel 3 hours 9 hours PRL 4 ng/mL NORMAL PRL 19 ng/mL ELEVATED 0% D2 occupancy 64% D2 occupancy 450mg Seroquel 2 hours 24 hours PRL 27 ng/mL ELEVATED PRL 2 ng/mL BELOW NORMAL ADN 2007 From Kapur, 1999 (presentation)

  28. Une constante le contrôle D2 • Quid des variables • 1/ Contrôle de l’agitation • 2/ La maintenance • 3/ La socialisation ADN 2007

  29. Maintenance Acute Acute Attaque ADN 2007

  30. 1 4 2 3 5 (6) 6 6 2 5 7 4 1 ( 2 ) 3 ADN 2007

  31. DRUGS Risperidone` Haloperidol Ziprasidone Olanzapine Quietiapine Clozapine D2 5-HT2A D2/5HT 3.30 O.1620 4.00 36.0 0,1 4.79 0.4211 11.0 4.00 2,7 160 294  0,5 180 1.60 112 Affinity for receptors: Ki values (nM) ADN 2007

  32. Data are average from Roth et all 1995Seeger et al 1996Richelson 1999/2000 ADN 2007

  33. D2/H1 ADN 2007

  34. H1/D2 ADN 2007

  35. 1/CLOZ 2/OLAZ 3/QUET 4/RISP 5/SERT 6/ZIPR 7/AMI8/ARIP 1/ARIP 2/SERT3/RISP4/AMI5/ZIP6/OLA 7/CLO 8/QUE H1 sedation D2 incisivité ADN 2007

  36. Schmidt eur j pharmacology 2001 ADN 2007

  37. Receptor binding (Ki values, nM) ADN 2007 Arnt & Skarsfeldt 1998

  38. Receptor binding (Ki values, nM) ADN 2007 Arnt & Skarsfeldt 1998

  39. Quotient D2 /H1(INC/SED) Le seuil d’action antipsychotique N’est atteint qu’au prix de la sédation • CLOZ :72,2 • QUET: 20,68 • OLAZ:7,14 • _________________Seuil_d’équivalence • RISP:0,115 • ZIP:0,065 • AMI:0,00046 • ARIP:  ADN 2007

  40. Quotient D2 /H1(INC/SED) INCISIVITE • CLOZ :72,2 • QUET: 20,68 • OLAZ:7,14 • Seuil_d’Equivalence • RISP:0,115 TTT de Phases de Maintenance • ZIP:0,065 • AMI:0,00046 • ARIP: TTT de phases initiales …. SEDATION ADN 2007

  41. Quotient D2 /H1(INC/SED) TTT de phases initiales ….avec risques d’inéfficacité lors d’une diminution en vue d’eviter l’excès de sédation lors de la phase de maintenance • CLOZ :72,2 • QUET: 20,68 • OLAZ:7,14 • Seuil_d’Equivalence • RISP:0,115 TTT de Phases de maintenance • ZIP:0,065 • AMI:0,00046 • ARIP:  Nécéssité d’une coprescrition lors d’utilisation en phase Initiale( non nécéssairement anti-D2…Ex:BZD) ADN 2007

  42. La coprescription :une solution? ADN 2007

  43. BZD AVANTAGES:ACTION RAPIDE ,SURE ,EFFICACE, PAS D’INFLUENCE D2 DESAVANTAGE :CONFUSION REPONSE ET REMISSION REPONSE « SYMPTÔMATOLOGIQUE » TROUBLE MNESIQUE ADN 2007

  44. Quotient D2 /H1(INC/SED) • CLOZ :72,2 • QUET: 20,68 • OLAZ:7,14 • Seuil_d’Equivalence RISP:0,115 • ZIP:0,065 • AMI:0,00046 • ARIP: ASSOCIATION : Possible Entre les 2 catégories, Mais a Posologie Moindre (Effet anti-D2 cumulatif ) Ensuite OBLIGATION D’arrêt de la molécule sédative Et D’augmentation de la molecule incisive pour garder un blocage D2 suffisant ADN 2007

  45. Quotient D2 /H1(INC/SED) • CLOZ :72,2 • QUET: 20,68 • OLAZ:7,14 • Seuil_d’Equivalence • RISP:0,115 • ZIP:0,065 • AMI:0,00046 • ARIP: Ensuite DIMINUTION ou D’arrêt de la molécule sédative Et D’augmentation de la molecule incisive pour garder un blocage D2 suffisant ADN 2007

  46. POUR ATTEINDRE LE BUT FINAL :LA REMISSION La sédation n’a plus de raison Elle devient obstacle et non solution….. ADN 2007

  47. Maintenance Acute Acute Maintenance Attaque ADN 2007

  48. ZONE THERAPEUTIQUE BLOCAGE D2 ADN 2007

  49. COPRESCRIPTION TYPIQUES ATYPIQUES 1/PERTE DE L’AVANTAGE :CUMUL DES ANTAGONISMES DES RECEPTEURS D2 avec priorité aux affinités élevée Sait- on in fine lequel prescrit- on? Cumul des actions dirty drug et donc des AE ADN 2003 ADN 2007

  50. .QUELLE MOLECULE? QUELLE POSOLOGIE? ADN 2007

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