Evidence-Based-Medicine (EBM), ed Health-Technology-Assessment (HTA):

1. Policy agenda Evidence Experience Resources Values Evidence-Based-Medicine (EBM), ed Health-Technology-Assessment (HTA): strumenti strategici per promuovere la qualità Lamberto Widesott Agenzia Provincialeper la Protonterapia Ala, 23 settembre 2010

2. Dove andremo? Evidence Based Medicine: perché e come. • Esempio di systematic review. • Health Technology Assessment. • Analisi economica • Implementazione e valutazione dell’impatto

3. l'EBM rappresenta la ricerca - metodologicamente corretta - della migliore soluzione possibile di un problema clinico, tramite le prove di efficacia più salde emerse dalla letteratura biomedica, raccolte e interpretate criticamente alla luce dell'esperienza e dell'abilità del medico, in funzione dell'assistenza mirata al singolo paziente incontrato nella pratica clinica quotidiana www.infomedica.com • Cos’è l’EBM?

4. Perchè c’è bisogno dell’ EBM?

5. Il caso dello scorbuto 1601 Lancaster dimostra che lo scorbuto può essere prevenuto con il succo di limone. 1747 Secondo trial con analoghe conclusioni eseguito da James Lind. 1795 Politica accettata dalla marina britannica. 1865 Politica accettata dalla marina mercantile. W. Silverman 1998

6. Nel caso dello scorbuto perché la diffusione dell’innovazione fu così lenta? • Grande resistenza dell’epoca nell’ “accettare la saggezza scientifica” (fuoco, combustione e umori erano di gran moda) – status quo • Collegamenti inadeguati tra gli innovatori e i valutatori e coloro che potevano adottarne i risultati • Scarsa memoria istituzionale e comunicazione • Adozione contraria a interessi particolari (militare e ‘aziendali’) Fonte: Bown SR: ‘Scurvy’, Thomas Allen Publishers, 2003

7. Variazione nell’impianto di protesi all’anca

8. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART)in non-small cell lung cancer

9. CHART • 54Gy in 36# over 12 days (three fraction per day of 1.5 Gy) vs. 60Gy in 30 # over 6 weeks • Overall 2 year survival increased from 20% to 29% (p 0.008) • Squamous Carcinoma: 2 year survival increased from 20% to 33% (p 0.0007) RCT: 563 pz Saunders M et al. Radiotherapy and Oncology 1999

10. CHART • 54Gy in 36# over 12 days (three fraction per day of 1.5 Gy) vs. 60Gy in 30 # over 6 weeks • 2 year survival increased from 20% to 29% for lung (p 0.008) • Squamous Ca: 2 year survival increased from 20% to 33% (p 0.033) • BUT MOST CENTRES IN THE UK DO NOT OFFER CHART…e in ITALIA?!

11. Why not ? • Social considerations – weekend treatment • Economic considerations – staff need economical incentive

12. Policy agenda Evidence Experience Resources Values Le decisioni implicano, in ogni contesto, un’interazione tra diversi elementi. riadattato da: J.A Muir Gray, Evidence-based Healthcare, Churcill Livingston 2001

13. ‘Convinzioni’ e ‘verità’ “Quando una persona rifiuta qualcosa di vero o di falso non è perché questa sia vera o falsa. No, se non è coerente con le sue convinzioni inizialmente dirà: “ Non se ne fa nulla” e rifiuta di approfondire. Ugualmente quando sostiene qualcosa di vero o di falso non è perché questa sia vera o falsa. Ma semplicemente perché ne era convinta da tempo e quindi considera il sostegno come un dovere verso la propria certezza e la propria intelligenza”. Ogden Nash (1941)

14. EBM: Evidence Based Medicine Decisioni Scienza

15. “Mission: Impossible” • Siamo sommersi • di nuovi articoli scientifici: • >20 al giorno • Non è solo un problema • di memoria: • -è l’informazione attendibile? • -è rilevante per la mia pratica • clinica? • -contestualizzazione • Alcuni articoli devono essere • letti: • Come identificarli? • Come ‘classificarli?

16. Come trovare le ‘prove’?

17. Evitiamo questo!!!

18. Come trovare le ‘prove’? Usual steps for comprehensive retrieval of published information on a specific topic _____________________________________________________________ Step 1 Search personal files Step 2 Do computerized literature search of computer-stored databases: define key words A. Search titles and abstracts and eliminate obviously irrelevant ones B. Print remaining articles C. Review articles systematically and eliminate those that don’t contain needed information Step 3 Review reference list of articles and review articles to find new articles Step 4 Print newly identified articles and review them for relevance Step 5 Consult experts _____________________________________________________________

19. Ora che abbiamo selezionato il gruppo di articoli con cui fare la nostra revisione, li mettiamo tutti su uno stesso piano?

20. BIAS La parola bias (dall‘inglese bias, distorsione) indica gli effetti d'un errore sistematico Come esempio, possiamo citare una vecchia indagine svolta in Usa, su un campione di donne: si evidenziò una forte correlazione positiva tra l'avere il cancro ai polmoni e il portare le calze di seta. Poiché certamente il cancro ai polmoni non induceva le donne a portare le calze di seta, potrebbe sembrare vero il contrario... In realtà, le calze di seta erano abbinate ad un comportamento sociale che imponeva anche la sigaretta e dunque la correlazione cancro ai polmoni-sigaretta era mediata da un fattore, le calze di seta, estraneo alla relazione di causalità.………………………………

21. Quindi, ci sono prove e prove… Come dare il giusto peso alle diverse ‘evidences’?

22. STUDI OSSERVAZIONALI Studio caso-controllo (case-control study): Costituito da una serie di pazienti che presentano la malattia di interesse e da un gruppo di controllo senza la malattia, ci si chiede come differiscono per caratteristiche ed esperienze precedenti (exposure). Studio di coorte o longitudinale (cohort study): Gruppi di persone sottoposte a trattamenti diversi o a “esposizioni” diverse (ad esempio con diverse abitudini alimentari o rischi ambientali) vengono seguiti nel tempo per accertare in che misura vanno incontro a esiti diversi. STUDI SPERIMENTALI Studio randomizzato controllato (RCT) I soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi: il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento, e il gruppo o braccio di controllo che riceve un diverso o nessun trattamento. Se la sperimentazione è eseguita correttamente i due gruppi risultano il più possibile omogenei, almeno per tutte le variabili considerate, e quindi comparabili ed inoltre l'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con un metodo casuale (random). La randomizzazione aumenta la probabilità che altre variabili, non considerate nel disegno dello studio, si distribuiscano in maniera uniforme nel gruppo sperimentale e in quello di controllo. In questo modo, le differenze eventualmente osservate tra i due gruppi possono essere attribuite al trattamento (cieco o doppio cieco è ancora meglio!). Classificazione delle prove

23. Piramide delle prove

24. Vantaggi degli studi caso-controllo Lo studio osservazionale caso-controllo è di solito più economico da effettuare di uno studio di coorte ed è particolarmente vantaggioso rispetto allo studio di coorte per studiare l’effetto di più interventi o di più esposizioni su esiti rari (ad esempio complicazioni rare)……………………………. Svantaggi degli studi caso-controllo E’ più soggetto però al rischio di distorsione (bias)...

25. Vantaggi dei randomised controlled trials (RCTs): Questo è il tipo di studio più solido e oggettivo, con il quale si può dimostrare che l’effetto ottenuto (efficacy) è attribuibile alla terapia in esame. Svantaggi: • Bassa validità esterna, cioè, scarsa generalizzabilità • L’effetto mostrato nelle condizioni sperimentali (efficacia assoluta/teorica, efficacy) non è sempre mantenuto nella pratica clinica di ogni giorno (efficacia relativa/nella pratica, effectiveness) • Molte altre questioni diverse dall’efficacia assoluta (come l’efficacia relativa, appropriatezza, l’equità, l’efficienza,…) possono non trovare piena risposta in questo tipo di studi

26. TRIALS CLINICI ? ROUTINE quotidiana Courtesy Mauro Palazzi – Istituto Nazionale Tumori, Milano

27. Factors negatively affecting extrapolation from clinical trials to clinical practice? factors related to the patient factors related to the doctor factors related to the treating centre

31. Fasi nella revisione sistematica delle prove scientifiche A. J. Jovell. Concepts and methods in evaluation. Informatiu AATM 1996;(9) 1.Ricerca di prove 2.Presentazione delle prove scientifiche: schemi e tabelle 3.Classificazione delle prove: - Stratificazione dei livelli di evidenza (tipologia dello studio, del campione, analisi statistica dei dati, bias,…) -Criteri di qualità e punteggio 4.Sintesi delle prove: - Meta-analisi, systematic review 5.Integrazione delle prove: - Analisi di politica sanitaria - Analisi sull’appropriatezza - Analisi economiche - Analisi sull’impatto sociale 6.Elaborazione di raccomandazioni evidence-based: -Raccomandazioni per la pratica professionale - linee guida per la pratica clinica

32. Dove siamo adesso? Evidence Based Medicine: perché e come. • Esempio di systematic review. • Health Technology Assessment. • Analisi economica • Implementazione e valutazione dell’impatto

33. Quali database consultare? • PubMed • EMBASE (gray literature, i.e. conference abstract) • Cochrane • INAHTA (other HTA agencies) • NICE • Etc.

34. SYSTEMATIC REVIEW IMRT vs. non IMRT Veldeman L. et al. Evidence behind use of IMRT: a systematic review of comparative clinical studies . Lancet Oncol 2008

35. Identificazione degli Studi Strategia di ricerca: Systematic Review • Database: • PubMed • EMBASE • Cochrane Library • Voci bibliografiche • Periodo: ricerca fatta il 21 agosto 2007, senza limiti di tempo • Lingua: Inglese • Key words: radiotherapy, intensity modulated, IMRT,… • Definire gli inclusion and exclusion criteria 2 Revisori indipendenti + 1 per risoluzione controversie

36. Veldeman L. et al. Lancet Oncol 2008

37. PICO evaluation State attenti quando vengono valutati Surrogate Endpoint!!!!

38. Surrogate Endpoint • Sostituire il ‘vero’ endpoint • e.g. sopravvivenza globale • con un più ‘conveniente’ surrogato • più facile da misurare • che si ottiene prima • e.g. controllo locale

39. Tener presente il ‘vero’ Endpoint

40. Cieco, doppio cieco,… Metodi • Estrazione dati  • Valutazione di qualità degli studi, con criteri relativi a: • Rappresentatività dei pazienti • Bias di selezione • Bias di verifica Molto utili le checklist di valutazione!

41. Metodi • Estrazione dati  • Valutazione di qualità degli studi  • Meta analisi

42. Obiettivi delle Meta-analysis • Combinare i dati di più RCTs • utilizzando una metodologia dedicata • Aumentare il livello delle prove • una risposta più affidabile • una più precisa misura degli effetti • Generare nuove ipotesi che scaturiscono • dalle differenze tra i trials • dall’analisi dei sottogruppi

43. Altro esempio di Meta-analisi Meta analysis of RCTs of cisplatin based chemotherapy added to radiotherapy in NSCLC. Saunders et al., Radiother. Oncol. 52:137-148; 1999.

44. …ma sovente non abbiamo nessun RCT che ci viene in aiuto…che fare? Fondamentale è la ‘rigorosità’ della systematic review (giusto comparator ed end-point) ed una successiva, chiara, esaustiva e coincisa esposizione dei risultati. …per i casi più estremi vi è l’Horizon Scanning

45. Torniamo al nostro IMRT vs. non IMRT Veldeman L. et al. Lancet Oncol 2008

46. Dall’EBM alla pratica Fare solo ciò che è utile nel modo migliore da parte di chi esegue l’intervento su chi lo riceve al minor costo a chi ne ha bisogno e solo a loro.

47. Outcome e metodologie di ricerca modificato da J.A Muir Gray, Evidence-based Healthcare 2001

48. Che fare in assenza di ‘prove’ valide per valutare le tecnologie emergenti? Horizon scanning: dato che a volte si è chiamati a valutare technologie in uno stato embrionale, l’horizon scanning può apparire come una mera speculazione, ma anche qui l’importante è la definizione di un metodo condiviso di analisi e report dei dati! 1) Rilevanza dell’informazione fornita dal sistema di horizon scanning al destinatario (di solito un decisore pubblico). 2) Presenza di un sistema di horizon scanning indipendente da influenze commerciali o industriali. 3) Presenza di fondi sufficienti affinché il sistema di horizon scanning raggiunga i suoi obiettivi.

49. 4) Criteri espliciti per ottenimento e valutazione dei dati (letteratura grigia, definizione esperimenti ad hoc, simulazioni Montecarlo, modelli di Markov…con relative sensitivity analysis) e definizione del contesto ideale. 5) Collaborazione con i produttori o distributori per ottenere informazioni. 6) Disponibilità di un panel di esperti (pro e contro) predefinito per la tempestiva consultazione (metodo Delphi). Es.:valutazione del sistema di preparation/positioning fuori dal gantry in radioterapia ruolo attivo del TSRM…. Dr. Giovanni Fava Dr. Francesco Fellin laureanda Valentina Viesi

50. Allora basta applicare sempre le ‘tecnologie’ che hanno prova di maggior efficacia (EBM)?