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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL

GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL. EPIDERMIS. MEMBRANA BASAL. DERMIS. HIPERPLASIA : AUMENTO PROLIFERACION. CARCINOMA IN SITU : AUMENTO PROLIFERACION PERDIDA DIFERENCIACION. CARCINOMA MALIGNO INVASIVO : INVASION EN TEJIDO ADYACENTE (INICIO DE LA DISEMINACION).

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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL

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  1. GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL EPIDERMIS MEMBRANA BASAL DERMIS HIPERPLASIA: AUMENTO PROLIFERACION CARCINOMA IN SITU: AUMENTO PROLIFERACION PERDIDA DIFERENCIACION CARCINOMA MALIGNO INVASIVO: INVASION EN TEJIDO ADYACENTE (INICIO DE LA DISEMINACION)

  2. 2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño de protooncogenes y genes supresores “capacidades adquiridas”: . Crecimiento independiente de señales externas . Evasión de muerte celular programada (apoptosis) . Capacidad de replicación ilimitada . Cambios en el fenotipo tumoral Principios básicos comunes a la generación y progresión del cáncer: 1.- Proceso multisecuencial: mutaciones en protooncogenes y genes supresores 3.- Capacidad de invasión y metástasis 4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis 5.- Homeostasis tumoral: Interacciones células tumorales-células huésped Hanahan & Weinberg, Cell, 2000 “The hallmarks of cancer”

  3. ETAPAS DE LA METÁSTASIS Tumor primario 1. Invasión 2. Intravasación Interacción con vasos linfáticos, vénulas capilares… proliferación/angiogénesis degradación matriz extracelular 3. Diseminación 4. Extravasación Formación de un microambiente favorable proliferación, angiogénesis, tumor secundario Interacciones con plaquetas linfocitos y otros componentes sanguineos 5. Proliferación

  4. ETAPAS DE LA METÁSTASIS 2. Intravasación Tumor primario 3. Diseminación 1. Invasión 4. Extravasación 5. Proliferación Primeros pasos de la metástasis Alta eficiencia -Formación tumor primario -Adquisición de un fenotipo motil Últimos pasos de la metástasis Baja eficiencia -Diseminación hacia órganos distantes -Crecimiento de tumores secundarios

  5. Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión Cadherina-E Integrinas Lamina Basal • Pérdida de adhesión célula-célula: • Pérdida de expresión o función de Moléculas de adhesión celular (CAMs) • Cambios en adhesión célula-MEC

  6. Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA 2. Degradación de MEC 3. Adquisición de motilidad y migración Activación de proteasas y degradación de matriz extracelular Fenómenos angiogénicos Participación de integrinas y cambios en el citoesqueleto

  7. Transición Epitelio-Mesénqima en zona invasión de papiloma en progresión

  8. TEM (EMT) en la progresión tumoral Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

  9. 1. Pérdida de adhesión célula-célula Integrinas: (Dímeros a, b) Adhesión célula-célula Adhesión célula-MEC Interior Fibronectina, laminina, Colágenos, etc. Exterior Interior Cadherinas Inmunoglobulinas Adhesión homofílica Adhesión heterofílica

  10. Organización de uniones intercelulares en epitelios Cadherinas Clásicas (Cadherina-E) Cadherinas desmosomales Modificado de Pérez-Moreno et al., Cell, 112: 535-545 (2003)

  11. Estructura de las uniones mediadas por cadherina E

  12. Pérdida de Cadherina-E en carcinomas ductales invasivos: Asociado al grado de diferenciación Grado 2 Grado 1 Grado 3 Grado 3 Gamallo et al., 1993 Palacios et al., 1995, 1996

  13. Expresión de Cadherina-E en carcinoma próstata Carc. próstata Tej. normal Loric et al., Eur. J. Cancer, 37: 1475-1481 (2001)

  14. Pérdida de Cadherina-E en el frente de invasión de carcinomas

  15. Pérdida de expresión/función de cadherina-E asociada al grado de • desdiferenciación de diferentes tipos de carcinomas • Pérdida de expresión de cadherina-E en líneas de carcinoma • asociada a la capacidad de invasión. • Expresión de Cadherina-E en líneas de carcinomas deficientes • induce la pérdida de invasividad. • Pérdida de expresión de Cadherina-E asociada a TEM y a la transición • de adenoma a carcinoma (carc. Intestinales y modelos experimentales) Cadherina-E: Gen supresor de la invasión tumoral. Funciones de la adhesión célula-célula mediada por cadherina-E Progresión tumoral

  16. Mecanismos de pérdida de Cadherina-E en TEM/progresión tumoral • Regulación expresión del gen Cadherina-E: • Mutaciones/regulación transcripcional • Regulación expresión del gen Cadherina-E: • Mutaciones/regulación transcripcional 2. Regulación de la función de Cadherina-E: Mecanismos post-transcripcionales - Cadherina-E - Cateninas asociadas

  17. Otros mecanimos responsables de la pérdida de expresión de Cadherina-E en mayoría de carcinomas. Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E 1. Mutaciones del gen de Cadherina-E • Afectan a diferentes regiones codificantes y no codificantes: • originan delecion de exones y cambios en la pauta de lectura, • o proteínas truncadas. - Asociadas frecuentemente a pérdidas de heterozigosidad (LOH) • Mutaciones en la línea germinal detectadas en algunos casos: • predisposición a carcinoma gástrico de tipo difuso. • Detectadas en aprox. 50% de carcinomas lobulillares de mama • y carcinomas gástricos difusos. • Infrecuentes en otros tipos de carcinomas.

  18. Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E 2. Hipermetilación de islas CpG del promotor de Cadherina-E • Detectado en un amplio número de líneas de carcinoma: • ej. Mama, próstata, gástrico, colorectal. • Detectado en tumores primarios: mama, próstata, etc. • Inhibición de metilación (5´-Azacitidina): revierte la expresión • de Cadherina-E en diferentes líneas celulares. • Hipermetilación de un alelo puede estar asociada a mutación • somática/germinal del otro alelo o a pérdida de heterozigosidad

  19. Inactivación de CD-E por mutación, metilación y LOH en tumores esporádicos Strathdee, Sem. Cancer Biol., 12: 373-379 (2002)

  20. TEM (EMT) en la progresión tumoral Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

  21. Cadherina-E CD-E CD-E Integrinas Lámina basal 1. Mutaciones * * * * * 2. Hipermetilación Cme Cme Cme Cme CD-E 3. Represión transcripcional CD-E Represores Mecanismos de pérdida de expresión de cadherina E

  22. Mouse Human Dog Transcription Factors Elementos reguladores del promotor de Cadherina-E Todos los factores identificados actúan como represores de Cadherina-E por interacción con cajas E proximales/E-pal

  23. Cadherina-E Fibronectina Plakoglobina Vimentina Mock Snail - Adquisición de morfología fibroblástica - Pérdida de adhesión célula- célula - Pérdida o redistribución de marcadoresepiteliales - Adquisición y reorganización de marcadores mesenquimáticos Snail induce TEM en células epiteliales

  24. Expresión de Slug asociada a pérdida de Cadherina-E: - Líneas de carcinoma de mama: Hajra et al., 2002 Expresión de E47 y Zeb1/2 asociada a pérdida de Cadherina-E: • Diversas líneas de carcinoma: Comijn et al., 2001; Pérez-Moreno et al., 2001; • Guaita et al., 2002 Expresión de Snail asociada a la pérdida de Cadherina-E en carcinomas y melanomas: • Carcinomas ductales mama: Cano et al., 2000; Batlle et al., 2000; • Cheng et al., 2001; Blanco et al., 2002 • Carcinoma oral: Yokohama et al., 2001 • Hepatocarcinomas: Jiao et al., 2002; Sugimachu et al., 2003 • Carcinomas gástricos difusos: Rosivatz et al., 2002 • Melanomas: Cano et al., 2000; Poser et al., 2001

  25. Expresión de Cadherina-E y Snail en carcinomas de mama H/E Snail Cad-E Tej. Mamario Normal Carcinoma Ductal invasivo Blanco et al, Oncogene, 2002

  26. Tipo intestinal Tipo difuso Expresión de Cadherina-E, Snail, SIP1 (Zeb2) en carcinomas gástricos E-cad Sna Zeb2 E-cad Sna Zeb2 Rosivatz et al., Am. J. Pathol., 161: 1881-181 (2002) - Expresión preferencial de diferentes represores en función del tipo tumoral? - Coexistencia de diferentes mecanismos: mutación y represión (carc. difusos)

  27. Modelo de acción de los diferentes represores de CD-E en la progresión tumoral MET E-Cad Repressors (??)

  28. Mecanismos de pérdida de Cadherina-E en EMT/progresión tumoral • Regulación expresión del gen Cadherina-E: • Mutaciones/regulación transcripcional 2. Regulación de la función de Cadherina-E: Mecanismos post-transcripcionales - Cadherina-E - Cateninas asociadas

  29. Fact. Crec. (EGF, HGF, TGFb) Tyr-quinasas (c-met, EGFR, c-src) - - - Tyr-fosfatasas (TPPm/k, LAR-PTP) + + Otras vías señalización: Ras, TGFb, ILK Proteínas reguladoras del citoesqueleto (Rho-GTPasas) Regulación de las uniones mediadas por cadherina E

  30. Proteasome Activación de b-catenina: Vía de Wnt

  31. Activación de b-catenina: Vía de Wnt Proteasome c-Myc Cyclin-D1 Cdc25a Matrilisin uPAR

  32. Estructura de la proteína APC: Adenomatous Polyposis Coli Mutantes: Cáncer de Colon familiar (FAP) y no familiar COOH Pérdida de interacción con b-catenina y/o axina Estabilización de b-catenina en citoplasma y/o núcleo Señalización celular

  33. Estructura de b-catenina: proteína multifuncional Interacciones con: a-catenina APC Tcf Cadherina-E COOH NH2 S/T: residuos fosforilables por GSK-3b Dominio N-terminal Repeticiones arm Dominio C-terminal

  34. Pérdida de interacción con APC: estabilización b-catenina Señalización Mutaciones de b-catenina en diferentes tipos de tumores: Residuos S/T (o adyacentes) fosforilables por GSK-3b NH2 33 37 41 45 D S G I H S G A T T T A P S Y E Y P Hepatocarcinomas V P V A F V A F Carc. Colorectal F A Carc. Ovario C C Meduloblastomas Y F A Carc. Próstata F C A F Carc. Utero A I C

  35. Activación b-catenina en frente de invasión tumoral Carcinomas de colon Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: 442-454 (2002)

  36. Consecuencias en fenotipo, proliferación, migración, etc. Cadherina-E y señalización de b-catenina • Pérdida de Cadherina-E puede conllevar un aumento • de la señalización b-catenina. • Presencia de Cadherina-E funcional “secuestra” a b-catenina • en la membrana, inhibiendo su señalización. • Lineas de carcinomas colon. Gumbiner, 2001, 2002 • Muñoz, 2001 • Ben Ze’ev, 2003

  37. 1. Pérdida de adhesión célula-célula Integrinas: (Dímeros a, b) DISMINUCIÓN CAMBIOS Adhesión célula-célula Adhesión célula-MEC Interior Fibronectina, laminina, Colágenos, etc. Exterior Interior Cadherinas Inmunoglobulinas Adhesión homofílica Adhesión heterofílica

  38. Cadherina-E Integrinas Lámina Basal Degradación de MEC (activación de proteasas matriz) Adhesión Célula-MEC Adquisición de motilidad y migración Etapas de la invasión Pérdida de adhesión célula-célula Cambios en adhesión célula-MEC Cambios en adhesión célula-MEC Transición Epitelio-Mesénquima (TEM)

  39. Adhesión de las células a la MEC MEC (FN) Fibrob. Matriz extracelular intersticial Membrana basal/ Lámina basal Células epiteliales L. basal Componentes mayoritarios: - Laminina, Colágeno tipo IV, entactina - Fibronectina, colágenos I, II, III, diversos proteoglicanos

  40. Organización de la membrana/lámina basal Visión al m. e. de la lámina basal Organización tridimensional de la membrana basal Cél. epitelial Cél. epitelial Lámina basal Laminina Colágeno tipo IV Tejido conjuntivo

  41. Membrana basal: Presencia en diferentes tejidos Kalluri, Nat. Rev. Cancer, 3: 422-433 (2003)

  42. Matriz extracelular intersticial Fibras de colágeno Fibrillas de colágeno Triple hélice de colágeno Cadena de colágeno Red de fibras de fibronectina C Oligomerización N N C

  43. b5 FNR VNR FbR b3 FNR VNR aIIb av FNR LMR LMR b1 a6 b4 b a Unión lam. basal LMR CR FNR LMR CR FNR V-CAM1 FNR Señalización celular a5 a1 a2 a3 a4 Organización citoesqueleto Integrinas: Receptores de adhesión a MEC. Tipos principales

  44. Cambios en la expresión de integrinas en células tumorales y carcinomas Tipo celular, tumoral Transformada por Cambios en integrinas Fibroblastos Murinos, humanos Oncogenes (Ras, RTKs) Reducción a5 Células humanas Transformación química Aumento a6, a2, a1 Clones seleccionados por aumento metástasis Melanoma humano, ratón Aumento avb3, aIIbb3 Melanoma, Vasos tumorales Aumento avb3 Neuroblastoma humano Aumento a5 Carcinoma epidermoide humano, Carcinoma tiroides Aumento a6b4 Disminución a6, a1, b1 Carcinoma mama En muchos casos, se observan cambios en la afinidad de integrinas por ligandos Cambios cuantitativos y cualitativos en el patrón de expresión de integrinas

  45. Pérdida del fenotipo epitelial: Etapas de la invasión 2. Degradación de MEC 3. Adquisición de motilidad y migración Activación de proteasas y degradación de matriz extracelular Participación de integrinas y cambios en el citoesqueleto

  46. Matriz extracelular intersticial: • Constituyente esencial de los tejidos conjuntivos. • No posee una estructural tridimensional definida • Componentes mayoritarios: • - Colágenos fibrilares (Col. I, Col. II) • - Fibronectina • Diversos tipos de proteoglicanos y • glicosaminoglicanos Lámina basal (Membrana basal): Delimita los tejidos epiteliales y capilares de tejidos adyacentes Posee una estructural tridimensional definida: lámina reticular Componentes mayoritarios: - Colágenos no fibrilares (Col. IV) - Laminina, entactina - Proteoglicanos específicos: perlacano 2. Degradación de la MEC Tipos principales de matriz extracelular (MEC)

  47. Sustratos: Diferentes componentes de MEC: colágenos, fibronectina, laminina, etc. Tipos/familias: Definidos por sus requerimientos en el centro activo: aminoácidos específicos (serina, cisteina, aspártico, etc.), presencia de metales (zinc, calcio) 2. Degradación de la MEC - Implicación de proteasas de matriz extracelular: Enzimas con actividad endopeptidasa: cortan enlaces peptídicos en el interior de las moléculas de proteínas: • Aspartil proteasas (catepsina D) • Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L) • Treonin proteasas • Metaloproteasas (MMPs, ADAMs) • Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA) La proteolisis pericelular depende de la regulación de su actividad

  48. Sistema del activador del pláminógeno tipo uroquinasa: uPA Sistema de las metaloproteasas: MMPs ProuPA N C ProMMP Plasmina, otros agentes uPA N C TIMPs MMP activa 80 aa PAIs Plasminógeno Degradación de Componentes de Matriz extracelular Plasmina • Inhibidores endógenos: • PAIS: Inhibidor(es) del activador del plasminógeno • TIMPs: Inhibidor(es) tisulares de metaloproteasas Activación de proteasas de matriz extracelular

  49. Proteolisis focalizada en el frente de invasión de carcinomas

  50. Plasmina Señalización intracelular 2. Degradación de la MEC Activación de proteasas por receptores de membrana: uPA Pro-uPA: inactivo uPAR: Receptor uPA uPA: activo MEC Plasmina Plasminógeno Proteasa de amplio especto: acción sobre colágenos, fibronectina, laminina, PGs,etc PAIs

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