第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 Benzene ethylamines

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析Benzene ethylamines

本章要求 掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别、杂质检查和含量测定的原理与特点熟悉：杂质的结构、危害、检查方法与限度了解：影响药物稳定性因素、体内药分

拟肾上腺素药adrenergic drug * 凡能引起类似肾上腺素能神经兴奋的效果的药，也包括直接或间接激动肾上腺素受体的药物，称为拟肾上腺素药，又称拟交感胺。

Benzene ethylamines代表药物

（二）化学性质(properities) （1）弱碱性：具有脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮（2）酚羟基特性：具有邻苯二酚或苯酚结构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。（3）光学活性：本类药物大多具手性碳原子，具有旋光性。（4）紫外吸收特性：苯环（254nm）其他基团：芳伯氨基特性（盐酸克仑特罗）

第二节鉴别试验 Identification 1.与FeCl3显色:（酚羟基） →紫色,加碱→紫红色,红色. 2.与HCHO-H2SO4显色:（酚羟基）醌式结构 3.氧化反应:（酚羟基）肾上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d→血红色.

4.双缩脲反应:→氨基醇结构 盐酸麻黄碱10mg→H2O1ml溶,加CuSO42d,20% NaOH1ml→蓝紫色.加Et2O1ml,上层紫红,下层蓝. 5. Rimini Test→脂肪伯胺. 重酒石酸间羟胺 5mg→H2O 0.5ml溶, Na3[Fe(NO)(CN)6]2d,CH3COCH32d,NaHCO3 0.2g, 60°1min→红紫色. 6.吸收光谱：UV.IR，表7-3

第三节特殊杂质与检查 一酮体: 肾上腺素加HCl(9→2000)→ 2mg/ml,310nm 测A,不得过0.05.(E=453)

二光学纯度（Optical Purity） 重酒石酸去甲肾上腺素加水→50mg/ml, 比旋度-10.0°~-12.0° enantioseparation ee%

三、有关物质 除克伦特罗外，ChP2010对所有其他该类药物都检查有关物质盐酸去氧肾上腺素:TLC（高低浓度对比法）盐酸苯乙双胍:PC（下行法）其他:HPLC（主成份自身对照法）

例盐酸去氧肾上腺素加甲醇→20 mg/ml(C1),取适量加甲醇→ 0.1mg/ml (C2),各点样10µl,C1如显杂质斑点,不得比C2主斑点更深. L=0.1/20×100%=0.5%.

第四节含量测定ASSAY 一、非水溶液滴定法（nonaqueous titration）非水滴定法：在非水溶液中进行的滴定分析法非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行的酸碱滴定法

两种酸碱滴定法对比 1.以水为溶剂的酸碱滴定法的特点：优点：易得，易纯化，价廉，安全缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定有机酸、碱溶解度小，无法滴定强度接近的多元或混合酸碱无法分步或分别滴定 2.非水酸碱滴定法的特点非水溶剂为滴定介质 →增大有机物溶解度改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围

非水溶剂的分类： A. 质子性溶剂：具有较强的授受质子能力的溶剂 1)酸性溶剂：具有给出质子能力（醋酸） 2)碱性溶剂：具有接受质子能力（乙二胺） 3)两性溶剂：既易给出质子、又易接受质子的溶剂（甲醇） B.非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子的溶剂 1)偶极亲质子性溶剂：吡啶 2)惰性溶剂：氯仿

溶剂的选择 滴定酸时——选择碱性溶剂或偶极亲质子性溶剂滴定碱时——选择酸性溶剂或惰性溶剂

(一) 基本原理 游离碱与高氯酸直接反应有机弱碱盐类：置换滴定 BH+A- + HClO4 BH+ClO4 + HA 游离碱类盐被置换出的弱酸当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。因此，要根据不同情况采用相应测定条件。

(二) 一般方法 高氯酸滴定液滴定供试品冰醋酸结果以空白试验校正 + 10ml~30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml

(三) 问题讨论 1.适用范围主要用于KbCb＜10-8的弱碱的含量测定。一般：Kb为10-8～10-10时,宜选冰醋酸作为溶剂； Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。

2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列顺序排序：2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列顺序排序：高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸消除HX干扰的方法：加3-5mlHg(Ac)2,量不足终点不明显，结果偏低。ChP2010有部分测定不加! 2B·HX + Hg(Ac)2 → 2B·HAc + HgX2 过量(1～3倍)不影响测定结果

3.滴定剂的稳定性 非水溶液滴定法所用的溶剂为醋酸，具有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致，温差未超过10℃时，应将高氯酸滴定液的浓度加以校正: N1=N0/1+0.0011(t1-t0) 4.终点指示方法：指示剂法（结晶紫）；电位法:玻璃—甘汞电极系统 5.其他干扰

(二) 溴量法 剩余Br2＋2KI＝2KBr＋I2 I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

盐酸去氧肾上腺素0.1g,加H2O 20ml溶解, 精加溴液(0.05 mol.L-1)50ml,加HCl 5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相当于3.395mg C9H12NO2.HCl (0.05×202.5×1/3) 硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO4 0.4g，精称,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d结晶紫,用HClO4 (0.1mol.L-1)滴定至蓝绿色,空白校正. T:0.1×576.7=57.67mg/ml

三、亚硝酸钠法 盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶液中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，永停法指示终点。

四、UV和比色法 1、UV 盐酸甲氧明注射液（吸收系数法） 2、比色法盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）,盐酸异丙肾上腺素气雾剂（和亚铁离子配位显色）例:盐酸克仑特罗栓20粒,精称,取适量,氯仿溶解后盐酸提取定溶到50ml→A液.取对照品加盐酸→7.2µg/ml→B液.精取A,B液各15ml,显色后分别定溶到25ml,500nm测定A. Cx=Ax×Cs/As, 标示量%=Cx×D×W×100/W×标示量

五、HPLC 重酒石酸去甲肾上腺素注射液:外标法以峰面积计算. 血浆中儿茶酚胺类HPLC-ECD测定:内标二羟苯胺.血2ml,制血浆,加内标,0.3mol/LHAc洗脱,离心,过滤,干燥,0.3ml流动相溶解,进样.取对照品加2 ml代血浆,同上处理,测定以H对/H内对C作标准曲线.

第五节体内药分 动物组织中盐酸克仑特罗的残留测定 1.样品提取：乙酸乙酯；稀盐酸 2.净化：SCX小住 3.衍生化：GC-MS 4.测定:外标法 5.计算 :含量(µg/kg)= AxCsV Asm

本章小结 结构和性质鉴别：双缩脲反应杂质检查：酮体含量测定：非水溶液滴定法

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 Benzene ethylamines