METABOLISME DU BENZENE

1. METABOLISME DU BENZENE COURRIER Aurélie Capacitaire HUBELE Fabrice Interne DES

2. LE BENZENE : • Hydrocarbure aromatique • Solvant des graisses, inflammable et toxique • Vente et emploi strictement réglementés : • Interdiction de commercialisation des solvants contenant plus de 0,1% en poids de benzène • Interdiction d’emploi en milieu professionnel de dissolvants ou diluants renfermant plus de 0,1% en poids de benzène, sauf utilisation en vase clos • Les carburants échappent à ces limitations. • Production par distillation du goudron de houille ou à partir du pétrole

3. VALEURS LIMITES D’ EXPOSITION PROFESSIONNELLE : • Valeurs limites réglementaires établies pour le benzène au niveau de l’Union Européenne : • 1 ppm soit 3,25 mg/m3 sur 8 heures (Directive 1999/38/CCE du Conseil du 29 avril 1999) • France : 1 ppm soit 3,25 mg/m3 sur 8 heures (valeur réglementaire européenne applicable depuis juin 2003 – Art. R231-58 du Code du Travail)

4. PROPRIETES PHYSICO - CHIMIQUES: • Liquide incolore, volatil, perceptible à l’odorat à 5 ppm • Insoluble dans l’eau • Soluble dans la plupart des solvants organiques • Excellent solvant pour un grand nombre de substances naturelles ou de synthèse (huiles, graisses, résines…) • Stable à température ambiante

5. SOURCES D’ EXPOSITION : • Industrie pétrolière, chimique et pétrochimique : utilisé comme intermédiaire de synthèse : • Ethylbenzène → Styrène • Cumène → Phénol • Cyclohexane → Polyamides • Nitrobenzène → Aniline • Anhydride maléique → Polyesters • Utilisation comme agent d’extraction dans l’industrie des parfums (disparition progressive depuis 1995)

6. SOURCES D’ EXPOSITION : • Utilisation du benzène pur dans les laboratoires d’analyse et de recherche • Elaboration, transport, distribution et utilisation des carburants automobiles : peuvent contenir 1% de benzène (arrêtés du 23 décembre 1999) → Salariés de l’industrie du pétrole, transporteurs citernistes, pompistes, garagistes, … • Benzène environnemental : circulation automobile, foyers domestiques… → Chauffeurs livreurs, conducteurs bus ou taxis…

7. ABSORPTION - DISTRIBUTION: • Absorption : • par voie respiratoire essentiellement ++ • par voie cutanéo-muqueuse • Distribution : • 30 à 60% du benzène inhalé passe dans la circulation systémique • 10 à 50% sont éliminés dans l’air expiré • Moins de 1% est éliminé sous forme inchangée dans les urines • Distribution préférentielle dans les tissus riches en lipides (tissus adipeux, cerveau, foie, reins, sang)

8. METABOLISME :

9. METABOLISME : • Au niveau hépatique et médullaire • 1ère réaction : formation d’époxybenzène, catalysée par le système du cytochrome P450

10. METABOLISME : • Production des métabolites responsables des effets toxiques : 3 voies : • 1ère voie: Formation de phénol (30 à 80%), puis hydroxylation → hydroquinone (10%), catéchol (1,6%), • 1,2,4–trihydroxybenzène, benzoquinone

11. METABOLISME : • 2ème voie : Conjugaison au glutathion → Acide S-phénylmercapturique

12. METABOLISME : • 3ème voie : Ouverture du cycle → Acide trans, trans-muconique

13. METABOLISME : • Elimination dans les urines : • Benzène sous forme inchangée (0,1%) • Acide trans, trans-muconique (2%) • Acide S-phénylmercapturique (<1%) • Certaines substances stimulent le métabolisme du benzène : phénobarbital, stéroïdes, trichloroéthylène, éthanol • A l’inverse, le toluène inhibe la transformation du benzène en phénol.

14. ELIMINATION : • Demi-vies d’élimination : • Benzène : 15 mn, 1h puis 15 à 20h avec tendance à l’accumulation • Acide trans, trans-muconique : demi vie = 6h ; élimination totale en 48h • Acide S-phénylmercapturique : 9h • Elimination urinaire des métabolites rapide et totale en 48h • Elimination respiratoire du benzène inchangé en 3 phases : retour aux concentrations physiologiques en environ 70h

15. TOXICITE AIGUE : • A plusieurs centaines de ppm : action sur le système nerveux central : • Somnolence • Sensation d’ébriété • Céphalées • Expositions plus faibles mais prolongées : • Altération de la mémoire • Troubles des capacités psychiques • Irritation de la peau et des muqueuses (oculaires et respiratoires)

16. TOXICITE CHRONIQUE : • Troubles hématologiques non malins : • Thrombopénie • Anémie • Leucopénie ou hyperleucocytose • Aplasie médullaire benzénique exceptionnelle • Hémopathies malignes : leucémies myéloïdes • Nette diminution des déclarations de maladies professionnelles liées au benzène : • Diminution des utilisations • Abaissement des VLE

17. BIOMONITORING : • Dosage du benzène sanguin : • Le prélèvement doit être réalisé immédiatement après la fin de l’exposition. • Apprécie l’intensité de l’exposition des jours précédents et la charge corporelle en benzène. • Indicateur sensible et spécifique, bien corrélé à l’intensité de l’exposition, même pour des expositions très faibles.

18. BIOMONITORING : • Dosage des phénols urinaires totaux : • Libres et conjugués • Immédiatement après la fin du poste de travail (pic d’élimination en fin de poste) • Bon indicateur biologique pour des expositions importantes (>10 ppm) • Bonne corrélation avec la concentration de benzène atmosphérique (si >10 ppm) • Sensibilité et spécificité limitées

19. BIOMONITORING : • Dosage de l’acide trans, trans-muconique urinaire (t, t- MA) : • Bon indicateur biologique d’exposition • Prélèvement effectué en fin de poste de travail, dans l’heure qui suit la fin de l’exposition • Bonne corrélation avec la concentration atmosphérique de benzène et les phénols urinaires • Pour une VME = 1 ppm → t, t- MA = 1 mg/l • Plus sensible et plus spécifique : marqueur de choix pour des expositions professionnelles à des concentrations moyennes d’au moins 0,25 ppm

20. BIOMONITORING : • Dosage de l’acide S-phénylmercapturique (S-PMA) : • Très sensible et plus spécifique • Bonne corrélation avec la concentration atmosphérique de benzène et les concentrations urinaires de phénol et de t, t- MA • Dosage intéressant pour des expositions < 1 ppm • Ex : 0,3 ppm → S-PMA = 10 µg/g créatinine 1 ppm → S-PMA = 46 µg/g créatinine 10 ppm → S-PMA = 383 µg/g créatinine

21. BIOMONITORING : • Dosage du benzène urinaire : • En fin de poste • Spécifique mais pas assez sensible pour des expositions < 0,3 ppm • Dosage du benzène dans l’air expiré : • Effectué avant le début du poste suivant • Test de confirmation de l’exposition qui reflète l’exposition du jour précédent • Spécifique et bien corrélé aux concentrations sanguines et atmosphériques du benzène

22. INTERFERENCES : • Benzène sanguin et urinaire : • Rechercher tabagisme éventuel • Absence de toute contamination atmosphérique • Benzène dans l’air expiré : influencé par le débit ventilatoire du sujet, la durée de conservation des échantillons, le tabagisme • Phénols urinaires : • déconseillé si <10 ppm • Interférences médicamenteuses • t, t- MA : interférences avec l’acide sorbique et le tabac

23. Catastrophe de Jilin

24. Catastrophe de Jilin • 13 novembre 2005 : explosions dans une usine pétrochimique à Jilin à 380 km en amont d'Harbin qui provoque la mort d'au moins 5 personnes et la pollution de la rivière Songhua par une nappe de benzène de 80 km de long.

25. Catastrophe de Jilin • 22 décembre 2005 : la nappe de benzène, d'une longueur de 180 km,atteint la ville de Khabarovsk. • 29 mars 2006 : Le gouvernement chinois approuve un plan quinquennal de plus de 10 milliards de yuans (1,04 milliard d'euros), qui seront investis pour réduire les rejets industriels, traiter les eaux usées et assurer la surveillance du fleuve Songhua, pollué de façon chronique, et accidentellement par une nappe de benzène, à la suite de la catastrophe de l'usine pétrochimique de Jilin.