PharmDr . Kateřina Skopalová, Ph.D. POLIMEDCENTRUM Lékárna U Madony Vodní 56 Kroměříž

1. PharmDr. Kateřina Skopalová, Ph.D. POLIMEDCENTRUM Lékárna U Madony Vodní 56 Kroměříž umadony@seznam.cz

2. ɷ-laktamy jako léčiva působící na CNS Studium léčiv s kognitivním a antiepileptickým účinkem

3. OMEGA LAKTAMY

5. ω-laktamy působící na CNS: • Kognitivní enhancery- (též nazývané nootropika, neuroanabolika, neuromode-latory, neuroregulátory) jsou skupinou psychofarmak příznivě ovlivňujících především poruchy vědomí a do určité míry procesy učení a paměti. • Antiepileptika - jsou léčiva, která tlumivým účinkem na motorickou oblast a hlubší partie mozkové kůry snižují sklon k epileptickým záchvatům.

6. NEUROTRANSMITERY > podle typu receptoru může mít transmiter excitační (budivé) nebo inhibiční (tlumivé) účinky Acetylcholin ACh * většinou excitační * v hipokampu (paměťové stopy), na synapsích kosterního svalstva * Alzheimerova choroba - poškození paměti a kognitivních funkcí - málo ACh * válečné plyny blokují ACh degradující enzym > ochrnutí Noradrenalin NA * produkován v mozkovém kmeni * účinek prodlužuje kokain a amfetaminy; zpomaluje lithium * jakákoli látka ovlivňující množství NA má vliv na náladu Gamaaminomáselná kyselina GABA * inhibiční * blokování účinků (pikrotoxin) - křeče * aktivace GABA - léky proti úzkosti

7. Dopamin * málo - Parkinsonova choroba * moc - schizofrenie (léčba mj. reserpinem a chlorpromazinem - ten blokuje dopaminové receptory) Serotonin * vliv na emotivitu * málo serotininu > deprese (SSRI antidepresiva) * napodobován LSD Glutamát * nejčastější transmiter CNS * NMDA - glutamátový receptor * k aktivaci potřebuje dva po sobě jdoucí impulzy - první senzitizuje membránu, druhý aktivuje receptor - tím dochází k dlouhodobým změnám v membráně neuronu - dlouhodobá potenciace * tak je vysvětlován vznik asociací (učení) Endorfiny * blokují vnímání bolesti * enkefalin - váže se na opiátové receptory, jeho výzkumem vysvětlena tvorba závislosti na morfin

8. GabaA receptor

9. NMDA receptor

10. Kognitivní enhancery- Mechanizmy účinku 1)Látky zesilující acetylcholinergní transmisi a) Podáním prekurzorů ACH b) Podáváním inhibitorů ACHE c) Podáváním agonistů muskarinových a nikotinových receptorů d) Ovlivněním acetylcholinergního systému prostřednictvím jiných neuromediátorových systémů e) Jinými farmakologickými manipulacemi s acetylcholinergním systémem 2) Látky ovlivňující mitochondriální metabolizmus, neuronální metabolizmus glukózy 3) Zhášeče reaktivních forem kyslíku 4) Inhibitory vstupu vápníku a inhibitory NMDA receptorů

11. Kognitivní enhancery- Rozdělení podle struktury • Racetamy a látky odvozené od 2-pyrrolidinonu • Deriváty pyridoxinu (pyritinol,tamitinol) • Deriváty kyseliny fenoxyoctové (meklofenoxát) • Látky působící na cholinergní systém (donepezil) • Alkaloidy (vinpocetin) • Inhibitory vstupu vápníku (cinarizin) • Neuropeptidy (vazopresin) • Inhibitory kaspáz - memantin

12. Kognitivní enhancery - Racetamy • antikonvulzivní účinek • nezpůsobují závislost ani euforii • zvyšují odolnost neuronů proti hypoxii • stimulují energetický metabolizmus neuronů • zvyšují prokrvení mozku • zvyšují glukózový metabolizmus • chrání membrány • pozitivně ovlivňují dopaminergní transmisi • aktivují metabolizmus CNS fyziologicky- nevytváří riziko fáze buněčného vyčerpání . zlepšují náladu .zhášejí ROS

13. Kognitivní enhancery - Indikace • kvalitativní poruchy vědomí- Demence Alzheimerova typu (DAT) • terapie starších osob s určitým stupněm oslabení mozkových funkcí ( např. ztráta paměti, koncentrace, vigility, změna nálady apod.) • léčba symptomů, souvisejících s odvykáním při chronickém alkoholismu • léčba komatu vaskulárního, traumatického nebo toxického původu, při poranění hlavy • léčba dětí s poruchami učení

14. Kognitivní enhancery : • deriváty 2-pyrrolidininonu - racetamy • ostatní Antiepileptika: • deriváty pyrimidinu • hydantoiny • oxazolidindiony a pyrrolidindiony • antikonvulziva jiných struktur

15. Příklady některých kognitiv a antikonvulziv: cebaracetam LAM-105 levetiracetam MKC-231

16. Nefiracetam N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid DM 9384 Betzing H., GE 2924011 (1980)

17. 1 Ł m Ł 3 R = o-, m-, p-OCnH2n+1 , kde 1 Ł n Ł 7 o-, m-, p-COOH

19. Mmt mini memory test 10 otázek

23. Antiepileptika

28. Reaktivní formy kyslíku Které to jsou? Superoxid, hydroxylový radikál, peroxonitrit Oxydázy – cytochromoxydáza, monooxygenázy Antioxidační systémy SOD, Gpx, Gt Co napadají? glukosa, lipidy, proteiny, DNA Kyslíkový paradox Oxidativní stres-směr apoptosa Singletový kyslík

33. bilobalid ginkgolid A kys. thioktová

34. Výživová pyramida

35. OBRÁZEK KASPAZY Apoptóza, neboli programovaná buněčná smrt, je mechanismus sloužící k eliminaci nepotřebných či poškozených buněk. Velký význam hraje v ontogenezi, kdy napomáhá k formování orgánů.

36. KASPÁZY Kaspáza (název pochází z prvních písmen angl. Cysteinyl aspartate-specific protease) je skupina cysteinproteáz, účastnících se procesu apoptózy, tedy programované buněčné smrti, dále vzniku zánětu a odumírání tkání (nekróza). U člověka je známo 14 kaspáz, u octomilky sedm a např. u háďátka je udávána jedna kaspáza. skupina 1 – kaspázy 1, 4, 5, 12; účastní se procesu zánětu skupina 2 – kaspázy 2, 3, 7; účastní se poslední fáze apoptózy, obvykle poté, co jsou aktivovány jinými kaspázami skupina 3 – kaspázy 6, 8, 9, 10; účastní se obvykle prvních fází apoptózy.

37. Zatím jsou nejvíce prostudovány dva způsoby indukce apoptózy u nádorových buněk: je to potlačení translace antiapoptotického faktoru Bcl 2 pomocí antisense nukleotidu a indukce apoptózy TRAILem (TNF related apoptosis inducing ligand). Naopak oddálení předčasné apoptózy je nadějí prodosud neléčitelné neurodegenerativní choroby, myelodysplastický syndrom, ischemické příhody a některé Těžké infekce. Inhibitory kaspáz – minocyklin, memantin, purin. deriváty Aktivátory kaspáz – thalidomid,leflunomid, bortezomib

38. apoptóza nekróza Mechanizmus pasivní aktivní Zánětlivá odpověd´ je není Osud buňky lýza apoptotická tělíska Štěpení DNA náhodné specifické Morfolog. změny rozpad jádra fragmentace DNA

39. Onemocnění související s inhibicí apoptózy: 1. nádorová onemocnění -folikulární lymfomy -hormonálně dependentní nádory – karcinom mléčné žlázy,prostaty, vaječníku -benigní hyperplazie prostaty 2. autoimunitní choroby -systémový lupus erythematodes -autoimunitní glomerulonefritidy 3. virové infekce -herpesviry -poxviry

40. Onemocnění související s nadměrnou apoptózou: 1. AIDS 2. neurodegenerativní onemocnění -AD -PD -amyotrofická laterální skleróza 3. myelodysplastický syndrom -aplastická anémie 4. ischemické poškození -infarkt myokardu -mozková apoplexie

41. Peptidomimetika-inhib kaspáz

42. Lipofilita N-alkoxyfenyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidů

43. Optimální hodnota logP pro průchod přes HEB: 1,6 - 2,4

45. Práce byla realizována za podpory Výzkumného záměru Farmaceutické fakulty VFU č. 16370003 a grantů Interní grantové agentury Veterinární a farmaceutické univerzity č. 3/2001/FaF a 2/2000/FaF.