Dr Jarosław Woroń

1. Dr Jarosław Woroń FARMAKOTERAPIA BÓLU – JAK ZMINIMALIZOWAĆ RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

2. Czy ból pooperacyjny jest skutecznie leczony w polskich szpitalach? ból pooperacyjny jest niewłaściwie uśmierzany u ponad połowy pacjentów • główne kryterium wyboru leku przeciwbólowego • cena • przyzwyczajenie • dostępność leków • przeciwbólowych (wg Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, 2008)

3. Czynniki, które należy uwzględnić podczas wyboru leku przeciwbólowego INDYWIDUALIZACJA FARMAKOTERAPII rodzaj bólu niekorzystne interakcje leków wiek pacjenta zmiany w farmakokinetyce leku różnice w częstości występowania działań niepożądanych ograniczenia wiekowe do stosowania leków działania niepożądane - ryzyko wystąpienia w określonej populacji pacjentów wywiad co do działań niepożądanych w przeszłości schorzenia współistniejące przeciwwskazania (ciąża, okres karmienia) interakcje lek - choroba

4. ADR - koszty USA ADR są 6 przyczyną zgonów koszty: 3 mld $/rok 0,3% PKB przeznaczonego na ochronę zdrowia (Venulet, 1999) Niemcy 1 mld marek/rok (Hasford 1998) Francja 3,2% przyjęć do szpitala związanych jest z ADR (Reactions 2000, 798) Polska ?

5. Uproszczony schemat wyboru leków przeciwbólowych ze względu na charakter bólu Zmodyfikowane wg Pharmacotherapy Principles & Practice, ed. MA Chisholm-Burns, McGraw-Hill, 2007. BÓL Ból ostry Ból przewlekły O małym/średnim nasileniu O dużym nasileniu trzewny neuropatyczny zapalny funkcjonalny W bólu o dużym nasileniu Opioidy obwodowy ośrodkowy NLPZ lub Paracetamol TCA lub Tramadol NLPZ lub Paracetamol Opioidy Opioidy oraz NLPZ lub Paracetamol Ewentualnie Opioidy oraz AED lub TCA Opioidy (preparaty długodziałające) SSRI/SNRI Pregabalin TCA lub AED Opioidy Lidokaina Klonidyna lub Baklofen SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny SNRI – inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny TCA – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne AED – leki przeciwpadaczkowe SSRI lub SNRI Opioidy (preparaty długodziałające)

6. NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA NLPZ wzrost ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych PG Gastrotoksyczność PG Hamowanie gojenia się złamań PG  Hepatotoksyczność Indukcja stresu oksydacyjnego reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość na NLPZ Nefrotoksyczność PG reakcje nadwrażliwości postać skórna astma aspirynowa PG  Tx 

7. PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH Preferencyjne inhibitory COX-1 Aspiryna Indometacyna Ketoprofen Leki przeciwbólowe pozbawione działania przeciwzapalnego Paracetamol Metamizol Nefopam Preferencyjne inhibitory COX-2 Nimesulid Meloksykam Leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2 Naproksen Ibuprofen Piroksykam Diklofenak Nabumeton Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb Waldekoksyb Etorikoksyb Parekoksyb Lumirakoksyb

8. Układ rozrodczy Efekt przeciwpłytkowy Układ sercowo-naczyniowy Układ krwiotwórczy PROSTAGLANDYNY Przewód pokarmowy - działanie protekcyjne w stosunku do śluzówki przewodu pokarmowego Nerki nefroprotekcja

9. wzrost ryzyka poronienia wzrost ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych i mózgowych u osób z czynnikami ryzyka mielotoksyczność NLPZ uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego i jelit nefrotoksyczność

10. Koszty leczenia uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NLPZ(Vonkeman HE et al. , Drugs Aging 2007, 24, 681) Badanie holenderskie – populacja 152 989 przyjętych do szpitala w okresie od listopada 2001 do grudnia 2003 z powodu powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Śmiertelność – 10,6% Koszty leczenia powikłań – 42 750 000 Euro

11. METAMIZOL agranulocytoza w mechanizmie idiosynkrazji – nieznane są czynniki ryzyka Częstość występowania agranulocytozy w Polsce, które pozostają w związku przyczynowo-skutkowym ze stosowaniem metamizolu – badania MET I, MET II, MET III brak rejestracji leku np. Anglia stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany wykreślenie metamizolu z lekospisu np. USA, Szwecja stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany brak rejestracji leku u dzieci – stosowanie off-label

12. Metamizol a ryzyko agranulocytozy Metamizol 4-metyloaminofenazon 4-aminofenazon wiąże się z miejscem lizynowym na neutrofilach, w wyniku czego powstaje nowa determinanta antygenowa i dochodzi do uszkodzenia neutrofilów oraz komórek progenitorowych w szpiku. (Garcia S. et al. Pharmacotherapy 2006, 26, 440)

13. STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY • mechanizmy • idiosynkrazja • wytwarzanie przeciwciał przeciwko neutrofilom • wysoka chorobowość – śmiertelność 10% • nieprzewidywalne czynniki ryzyka • cięższy przebieg zakończony zgonem u chorych, którzy po metamizolu rozwijają cytopenię dwu- lub trzyliniową

14. STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY Holenderskie badanie kohortowe prowadzone w szpitalach w latach 1987 - 1990 (Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

15. STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY Badanie prowadzone w 17 ośrodkach hematologicznych w Hiszpanii prezentujące obserwację 78,73 milionów pacjento-lat. Wykazano, że częstość występowania neutropenii w populacji ogólnej wynosi 3, 46/1mln osób. Najcięższe ryzyko charakteryzowało następujące leki: (wg Ibanez, Arch. Int. Med. 2005,165, 869)

16. Współczynniki raportowania wybranych hematologicznych działań niepożądanych (Proportional Reporting Ratio – PRR) dla nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone na podstawie danych z bazy raportów działań niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce

17. Nadwrażliwość na pochodne pirazolonu • reakcje anafilaktyczne • skórne reakcje nadwrażliwości • astma aspirynowa – reakcje krzyżowe z aspiryną i innymi NLPZ • agranulocytoza • gorączka (Levy M., Thorax 2000, 55, s.72)

18. Aktualne poglądy American Heart Association na stosowanie NLPZ (Circulation 2007, 115, 1634) • COX-2 inhibitory prowadzą do zmniejszenia produkcji prostacykliny i nasilonego efektu proagregacyjnego • NLPZ podwyższają ciśnienie tętnicze oraz zwiększają ryzyko niewydolności krążenia • Ryzyko efektów niepożądanych NPLZ jest wysokie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia • NLPZ powinny być stosowane tylko przy braku innej alternatywy w najmniejszych dawkach, możliwie najkrócej.

19. NLPZ a choroby układu krążenia (Patrignani et al., Heart 2008, 94;395) • wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiem aspiryny • NLPZ antagonizują działanie aspiryny • wydaje się, że stosunkowo bezpieczny w tej populacji jest naproksen • stosowanie diklofenaku wiąże się z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych niż w przypadku stosowania rofekoksybu • wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

20. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE OPIOIDY nudności wymioty skurcz zwieraczy zaparcia sedacja depresja oddechowa NEFOPAM nudności nadmierne pocenie zawroty głowy niepokój pobudzenie tachycardia suchość w jamie ustnej TRAMADOL nadmierne pocenie nudności wymioty splątanie psychiczne

21. Grupy ryzyka wystąpienia działań niepożądanych indukowanych przez leki przeciwbólowe • dzieci • kobiety ciężarne • kobiety karmiące • osoby w podeszłym wieku

22. FARMAKOTERAPIA BÓLU POOPERACYJNEGO U DZIECI Analgetyki nieopioidowe Paracetamol Ibuprofen Analgetyki opioidowe Morfina Fentanyl (Matthews M, Pesaturo AK, US Pharm, 2008, 33, 10)

23. FARMAKOTERAPIA BÓLU U KOBIET CIĘŻARNYCH I trymestr szczególnie niebezpieczny okres 4-8 tygodniem tworzenie narządów zarodka nie stosować NLPZ – wzrost ryzyka poronienia nie stosować metamizolu w przypadku konieczności podania leku przeciwbólowego podać Paracetamol II trymestr w przypadku konieczności można podać Diklofenak do 75 mg/dobę lub Ibuprofen do 600 mg/dobę preferowany Paracetamol III trymestr nie stosować metamizolu, NLPZ – przedłużają okres ciąży, porodu, zmniejszają ilość płynu owodniowego ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego Preferowany jako lek przeciwbólowy - Paracetamol (Chambers DC, Andrews EB, Drug Safety Pregnancy, Willey & Sons, 2007)

24. FARMAKOTERAPIA BÓLU A KARMIENIE PIERSIĄ • Metamizol – przeciwskazany • Ibuprofen – tak, gdyż tylko 1-2% leku podanego matce przechodzi do mleka • Paracetamol – preferowany • Opioidowe leki przeciwbólowe z wyjątkiem petydyny – stosowanie krótkotrwałe (1-2 dni) jest bezpieczne

25. Farmakoterapia bólu u pacjentów w podeszłym wieku Polekowe działanie niepożądane Dekompensacja układu Kolejny objaw niepożądany