Multiorgánové choroby

1. Multiorgánové choroby MUDr. Iveta Matějovská, CSc. Oddělení patologické fyziologie Přednáška pro mediky 3. ročníku

2. MULTIORGÁNOVÁ POSTIŽENÍ · Postižení více jak dvou orgánů · Chronické i akutní · Rozdílná etiologie, latence onemocnění · Vliv na psychiku pacienta! · Společným problémem u dlouhodobě nemocných pacientů je chronický únavový syndrom

3. MULTIORGÁNOVÁ POSTIŽENÍ Etiopatogeneze : · Infekce · Zánět – celková reakce nebo MODS · Dysfunkce imunitního systému (AIDS..) · Krev a srdce -  TK, embolie, DIC · Poruchy metabolismu – DM, játra, ledviny · Tumory – metastazování krevní nebo lymfatickou cestou · Trauma

4. MULTIORGÁNOVÁ POSTIŽENÍ Příklady chorob postihujících více systémů: Akutní Šok • SIRS (sepse) • MODS Chronické Autoimunní choroby • Imunodeficience • Infekce (lymská borelióza, TBC) • Sexuálně přenosné choroby • Metabolický syndrom • Vrozené vady (fenylketonurie) • Nádory atd.

5. MULTIORGÁNOVÁ POSTIŽENÍ ŠOK Orgánové změny začínají během 2. a 3. fáze šoku · splanchnická oblast · ledviny (šoková ledvina) · plíce (ARDS) · mozek · koagulopatie (DIC)

6. MULTIORGÁNOVÁ POSTIŽENÍ Systémová zánětlivá reakce - SIRS (Systemic inflammatory response) Typické u • popáleninová nemoc • septický šok • akutní pankreatitis Kriteria (alespoň 2) • tělesná teplota více než 38o C nebo méně než 36o C • srdeční frekvence nad 90 tepů/min • dechová frekvence nad 20/min nebo PaCO2 méně než 32 mm Hg • počet leukocytů nad 10 000 nebo pod 4 000 nebo více než 10% nezralých forem

7. SIRS na buněčné úrovni

8. SIRS

9. SIRS

10. SIRS

11. SIRS

12. MODS “nová” nozologická jednotka v důsledku rozvoje techniky a farmakologie přežívání stavů, které byly dříve smrtelné (respirační selhání, akutní renální selhání, hemoragický šok) po přechodné stabilizaci dochází k projevům selhávání celé řady orgánů (mozek, plíce, játra, ledviny, …) Přítomnost poruchy alespoň dvou orgánových funkcí s nutností terapeutické intervence k udržení celotělové homeostázy- MODS: multiorgánová dysfunkce – poškození krevního oběhu (cévy i myokard) , parenchymových orgánů, plic. V určitých situacích mohou být již od počátku poškozeny zejména kognitivní funkce mozku sledování dynamiky dysfunkce orgánů plíce, ledviny, játra, hemokoagulace, GIT, oběh, CNS

13. MODS Rozdělení • Inzult je příliš silný a vede k smrti • Primary MODS - silný inzult vede k rozvoji masivní reakce (imunitní systém – koagulační systém – endotel) na celotělové úrovni • Secondary MODS - inzult je zvládnut kompenzačními mechanismy, docházi k aktivaci imunitního systému a endotelu, ty vedou k přemrštěné odpovědi organismu Typ poškození • Ischemie a ischemie/reperfuze • Infekce • Ostatní ( trauma, autoimunita, transplantace, transfuze krve, mimotělní oběh) klíčovou roli v patofyziologii procesu hrají makrofágy, polymorfonukleáry, endotel, systém komplementu a koagulace

14. MODS Primární MODS: - vzniká přímým působením inzultu na jednotlivé orgány (aspirace do plic, kontuze plic, postižení ledvin rabdomyolýzou) - selhání: rozvoj zánětlivé odpovědi zpočátku omezené na jednotlivý poškozený orgán Sekundární MODS: - v podstatě je komplikací SIRS (systemic inflammatory response syndrome) porucha hemodynamiky, mikrocirkulace, zhoršená utilizace kyslíku - zpravidla se vyvíjí po určité době latence od počátečního inzultu (sepse, trauma, šok, rozsáhlý chirurgický výkon, akutní pankreatitida)

15. MODS Patofyziologie MODS · Jakýkoliv proces spouštějící zánětlivou odpověď může potencionálně vyvolat MODS včetně přímých mechanických, chemických, tepelných poškození tkáně nebo poškození bakteriálním endotoxinem · Aktivace tří hlavních plazmatických složek zánětu · Vedlejší efekt aktivace těchto systémů je hyperzánětlivý a hyperkoagulační stav (edém, kardiovaskulární nestabilita, endoteliální poškození a poruchy srážení  opětovné uvolnění mediátorů zánětu, aktivace plasmatických enzymů  masivní imunozánětlivá odpověď

16. MODS • Při jakékoliv významné poruše prokrvení orgánů dojde pochopitelně k poruše nejen jejich funkce ale i struktury. Horší se kvalita cévního povrchu (normálně nesmáčivý), odumírají některé buňky, vázne syntéza makromolekul • Podstatnou úlohu v udržování systémového zánětu hraje střevo. To obsahuje množství bakterií, jejich produktů a dalších látek, které jsou odděleny od makrofágů (zejména těch v játrech - Kupferových buněk). Za situace porušené bariérové funkce střeva při poruše zásobení viscerálních orgánů prochází do splanchnické krve i lymfy množství těchto bakteriálních a dalších makromolekul, které signalizují poškození a vyvolají tvorbu cytokinů jak v Kupferových buňkách tak v buňkách jaterního parenchymu. Cytokiny je následně ve škodlivých koncentracích zaplavován organizmus. Selhávají: játra, ledviny, plíce, srdce, střevo...

17. MODS Klinická manifestace Rozvoj po 24 hodinách · Teplota · Tachykardie · Dyspnoe · Zhoršení mentálního stavu · hypermetabolismus jako první se poškodí plíce  ARDS Mezi 7. a 10. dnem · zvyšuje se intenzita hypermetabolismu · bakteriemie střevními bakteriemi · začátky jaterního a ledvinného selhání Během 14. a 21. dne · jaterní a ledvinné selhání · zhoršení v GIT a imunitním systému · kardiovaskulární selhání Smrt mezi 21. a 28. dnem

18. MODS

19. Zánětlivé buňky a MSOF (multisystem organ failure)

20. MODS Nejčastější stavy spojené s MODS • Sepse • Septický šok • Přetrvávající zánětlivé ložisko • Nekrotická tkáň • Závažné poranění • Velký operační výkon • Popáleniny • Cirkulační šok • Akutní pankreatitida • Akutní renální selhání • ARDS...

21. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • důsledkem abnormální imunitní reakce na vnitřní antigeny (autoantigeny) • etiologie multifaktoriální • na jejich vzniku se podílí kombinace faktorů vnitřních (genetických a hormonálních) a vnějších (spouštěcích faktorů –infekce, UV záření, chemikálie • teorie mozaiky autoimunity: U jednotlivých pacientů a u různých druhů autoimunitních chorob se uplatňují jednotlivé faktory v různé míře. Klinické onemocnění stejného charakteru u různých jedinců může být způsobeno různými příčinami a naopak, stejný genetický defekt může mít různé klinické manifestace v závislosti na dalších faktorech. • Podmínkou pro vznik autoimunitních chorob je narušení mechanismů autotolerance a přechod fyziologické autoimunity v patologickou. Pro celkovou poruchu mechanismů tolerance u některých jedinců svědčí jev zvaný kaleidoskop autoimunity, tedy výskyt různých autoimunitních (orgánově specifických i systémových) chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho onemocnění.

22. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Klasifikace autoimunitních chorob • systémové, charakterizované autoimunitní reakcí proti orgánově nespecifickým autoantigenům a postižením více orgánů (sem lze také zařadit vaskulitidy a kryoglobulinémie) • orgánově specifické, u nichž dochází k autoreaktivitě vůči antigenům, jejichž exprese je omezena na určitý typ orgánu nebo tkáně • na hranici mezi těmito dvěma kategoriemi imunopatologické choroby, u nichž je postižen převážně jeden orgánový systém, ale jsou provázeny celou řadou systémových příznaků. U těchto chorob se vyskytují většinou orgánově nespecifické autoprotilátky, jejichž výskyt je pomocným diagnostickým znakem.

23. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Patogeneze tkáňového poškození Imunitní reakce na autoantigen (podobně jako fyziologická imunitní reakce) • humorálního typu, kde se uplatňují autoprotilátky • buněčného typu, s autoreaktivními lymfocyty T • u orgánově specifických autoimunitních chorob vedou k poškození obvykle cytotoxické mechanismy zprostředkované autoprotilátkami nebo autoreaktivními lymfocyty a jejich produkty (II. a IV. typ). V různých fázích vývoje onemocnění se mohou uplatňovat oba typy reakcí. U systémových orgánově nespecifických chorob převažuje poškození zprostředkované imunokomplexy tvořené autoprotilátkou s autoantigenem (III. typ).

24. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

25. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

26. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Systémový lupus erythematodes (SLE) Typickým představitelem systémové autoimunitní choroby Prevalence 1 : 4000, častější je u mladých žen. Nejčastěji postižena kůže (motýlový erytém, fotosenzitivita), klouby (neerozivní artritis drobných kloubů), serózní blány (pleuritis, perikarditis), srdce (endokarditids, myokarditis). Časté poruchy krvetvorby (cytopenie) a koagulace (trombózy). Prognosticky nejzávažnější je postižení ledvin (různé formy nefritid, které mohou vést až k renálnímu selhání) a centrálního nervového systému. Laboratorní testy: spektrum autoprotilátek proti jaderným antigenům, protilátky proti fosfolipidům, periferním krevním elementům aj.

27. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Revmatoidní artritis závažné onemocnění svou četností (1–3 % dospělé populace) Ženy 2–3x častěji postiženy než muži. Začátek onemocnění mezi 40. a 50. rokem života bolestmi a ranní ztuhlostí kloubů, častěji drobných, obvykle symetricky. Onemocnění má tendenci ke střídání atak a remisí. Část pacientů systémové příznaky: postižení kůže (podkožní uzlíky), cév (vaskulitis), svalů, periferních nervů, srdce (perikarditis) a plic (intersticiální fibróza), očí (uveitidy). Laboratorní testy: pozitivní tzv. latexová zkouška, která prokazuje přítomnost revmatoidního faktoru (RF) ve třídě IgM. (RF jsou protilátky proti imunoglobulinovým molekulám). Postižení kloubů: podle stadia choroby erozivní změny, subluxace, deformace, ankylózy, periartikulární poróza a cysty. Punktát z kloubů bohatý na neutrofilní leukocyty a bílkoviny.

28. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Sarkoidóza Granulomatózní multisystémové onemocnění neznámé etiologie postihující obvykle mladší osoby obojího pohlaví Incidence přibližně 10 případů/100000. Může začínat akutně jako febrilní stav s výsevem erythema nodosum a zvětšenými hilovými uzlinami (10 % případů). Ve 40 % případů může být objevena v rámci rtg snímkování bez klinických příznaků. (na základě vyšetřování pro artralgie nebo pro uveitidy, méně často pro respirační poruchy). V krevním obraze lymfopenie a monocytóza, v imunologickém vyšetření výskyt autoprotilátek různého druhu. U aktivních forem může být zvýšena hladina enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE) a hyperkalcémie. Histologické vyšetření (průkaz granulomů)

29. Imunopatologické choroby postihující určitý orgánový systém provázené systémovými příznaky a nespecifickými autoprotilátkami Primární biliární cirhóza autoimunitní postižení žlučových kanálků ženy mladšího a středního věku Laboratoř: zvýšení ALP a GMT, ev. bilirubinu. V séru typicky autoprotilátky proti mitochondriím. Histologické vyšetření z cílené jaterní biopsie: v počátečních stadiích lymfocytární infiltrace kolem intrahepatálních žlučovodů, známky přestavby jaterního parenchymu pozdním příznakem onemocnění Nebezpečí toxického poškození jater žlučovými kyselinami

30. Imunopatologické choroby postihující určitý orgánový systém provázené systémovými příznaky a nespecifickými autoprotilátkami Celiakie Zánětlivé postižení tenkého střeva v důsledku intolerance proteinu glutenu (z obilí). Toxicita glutenu na střevní sliznici zprostředkována imunopatologickými mechanismy (zkřížená reaktivita glutenu s enterocytárními antigeny aj.) U dětí neprospívání, průjmy a variabilně projevy z hypovitaminóz a malnutrice. U dospělých může střevní symptomatologie chybět a projeví se až důsledky z hypovitaminóz a deficitu stopových prvků (jako osteomalacie a anémie). Zvýšená náchylnost k infekcím - snížená funkce sleziny (hyposplenismus) Současně i jiná autoimunitní onemocnění (diabetes, tyreoiditidy). Histologie: (vilózní atrofie, hypertrofie krypt, lymfoplazmocytární infiltráty). Laboratoř: autoprotilátky proti endomysiu (EMA), proti transglutamináze a. proti gliadinu. Neléčená celiakie je predisponujícím faktorem pro nádorová onemocnění.

31. Imunopatologické choroby postihující určitý orgánový systém provázené systémovými příznaky a nespecifickými autoprotilátkami Chronická zánětlivá střevní onemocnění Crohnova choroba a ulcerózní kolitida Odlišné jednotky, mnoho společných rysů Incidence 5 až 10 : 100000. Gastrointestinální příznaky: bolest břicha, průjmy s příměsí krve nebo hlenu, nauzeu, vomitus. Extraintestinální příznaky: postižení kůže a sliznic (erythema nodosum, imunokomplexové vaskulitidy, pyoderma gangrenosum, aftózní stomatitis), očí (uveitidy) a kloubů (reaktivní artritidy), poruchy krvetvorby a hemokoagulace (hemolytické anémie a trombocytopenie, trombózy), postižení jater a žlučových cest (jaterní absces u Crohnovy choroby, sklerozující cholangoitis u ulcerózní kolitidy), hyposplenismus. Jako komplikace amyloidóza, častější u Crohnovy choroby. Ulcerózní kolitida: relativně typický výskyt protilátek proti cytoplazmě neutrofilů Crohnova choroba: protilátky proti Saccharomyces cerevisiae

32. Lokalizované imunopatologické choroby se systémovými příznaky a nespecifickými autoprotilátkami

33. ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY Autoimunitní reakce proti strukturám specifickým pro daný orgán V séru autoprotilátky proti cílovým autoantigenům příslušných tkání Destrukce tkáně: cytotoxické reakce zprostředkované protilátkami nebo buňkami (II. a IV. typu). U některých chorob také stimulační nebo blokující autoprotilátky. U pacientů s lokalizovanými autoimunitními chorobami často v séru protilátky proti několika různým orgánům. Nejčastěji tzv. thyreogastrický syndrom (tyreoiditida a atrofická gastritida). Vzácné onemocnění postihující několik žláz s vnitřní sekrecí současně se označuje jako autoimunitní polyendokrinopatie (I. typ).

34. ORGÁNOVĚ SPECIFICKÉ AUTOIMUNITNÍ CHOROBY

35. VASKULITIDY heterogenní skupina onemocnění, charakterizovaná nekrotizujícím zánětem cév důsledkem porucha prokrvení oblasti zásobované příslušnými cévami Patogeneza 1. imunokomplexy a jimi spuštěná zánětlivá reakce - většina sekundárních vaskulitid. V postižených tkáních depozita imunokomplexů a C3 složky komplementu. 2. autoprotilátky proti lyzosomálním enzymům neutrofilů (tzv. ANCA - Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). Tyto protilátky stimulují neutrofily k produkci kyslíkových radikálů a sekreci lyzosomálních enzymů, které vedou k poškození okolní tkáně. Zde se imunokomplexy v tkáních nevyskytují (tzv. pauciimunní typ) 3. imunopatologická reakce IV. typu - pravděpodobně u některých vaskulitid

36. VASKULITIDY Projevy systémových vaskulitid zpočátku velmi nespecifické - horečka, hubnutí, artralgie, myalgie, únava další příznaky vyplývají z postižení jednotlivých orgánů Laboratoř: obvykle středně zvýšená až vysoká sedimentace (stovky) zvýšeny reaktanty akutní fáze (zejména CRP) Další laboratorní abnormality vyplývají z poškození různých orgánů. Imunologické vyšetření: u primárních vaskulitid malých cév přítomnost ANCA protilátek, dále hyperimunoglobulinémie, u imunokomplexových vaskulitid snížené složky komplementu, někdy lze prokázat antinukleární protilátky nebo revmatoidní faktory.

37. VASKULITIDY Klasifikace primárních vaskulitid dle kalibru postižených cév: Vaskulitidy malých cév: Wegenerova granulomatóza, mikroskopická polyarteriitis, Henochova - Schoenleinova purpura, esenciální smíšená kryoglobulinémie Vaskulitidy středních cév: polyarteriitis nodosa, Kawasakiho nemoc Vaskulitidy velkých cév: obrovskobuněčná (temporální) arteriitis, Takayasuova arteriitis Klasifikace primárních vaskulitid imunopatologická: S přítomností imunokomplexů polyarteritis nodosa, Henoch-Schonleinova purpura S buněčnou hypersenzitivitou (granulomatózní formy) giant cell arteritis, Takayasuova arteritis, Wegenerova granulomatosis

38. VASKULITIDY Pravděpodobné imunopatologické mechanismy - souhrn: 1. depozice cirkulujícího komplexu antigen-protilátka nebo in situ tvorba imunokomplexu se stěnou cévní Vede k aktivaci komplementu a chemotaktické stimulaci neutrofilů složkami komplementu Současná fagocytóza vede k uvolnění produktů granulocytů, které mohou působit poškození cévy 2. buňkami navozená hypersenzitivita Expozice antigenu stimuluje leukocyty k produkci cytokinů a následně k aktivaci mykrofágů a poškození tkáně 3. selhání při odstranění antigenu vede k perzistentnímu zánětu a tvorbě epiteloidních buněk a obřích buněk spolu s granulomatózní reakcí tkáně Bez ohledu na mechanismus vzniku je vždy přítomna trombóza jako důsledek zánětu a nekrózy cévy.Patologické změny tak vedou k ischemizaci tkáně, nekróze a infarktu. Klinický obraz je závislý na dané anatomické struktuře.