1 / 47

Université Hassan II – Casablanca Faculté de médecine et de Pharmacie-Casablanca

Université Hassan II – Casablanca Faculté de médecine et de Pharmacie-Casablanca Service de Cardiologie. Pharmacogénétique des AVK: Effet des facteurs cliniques, démographiques et génétiques sur la variabilité de réponse à l’Acénocoumarol chez les patients marocains.

rocio
Download Presentation

Université Hassan II – Casablanca Faculté de médecine et de Pharmacie-Casablanca

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Université Hassan II – Casablanca Faculté de médecine et de Pharmacie-Casablanca Service de Cardiologie Pharmacogénétique des AVK: Effet des facteurs cliniques, démographiques et génétiques sur la variabilité de réponse à l’Acénocoumarol chez les patients marocains R. HABBAL*, SMIRES.FZ**, HOUARI.C*, ASSAIDI;A*, NOUAMOU.I* * cardiologie ** genetiqueCASABLANCA.

  2. ARTICLES MAROCAINS PUBLIES Influence of genetics and non-genetic factors on acenocoumarol maintenance dose requirement in Moroccan patients F. Z. Smires PhD1, C. Moreau PharmD, PhD2,3,4,5,  R. Habbal PhD6, V. SiguretPharmD, PhD4,5, S. Fadili Dr6, J. L. Golmard MD, PhD7,  A. Assaidi Dr6, P. Beaune PharmD, PhD2,3,  M. A. Loriot PharmD, PhD2,3 and S. Nadifi PhD1 Journal of clinicalpharmacy and therapeutics 2012 Effect of different genetics variants: CYP2C9*2, CYP2C9*3 of cytochrome P-450 CYP2C9 and 1639G>A of the VKORC1 gene; On acenocoumarol requirement in Moroccan patients • Effets de différents polymorphismes CYP2C9*2, CYP2C9*3 du cytochrome P-450 CYP2C9 et 1639G>A du gène VKORC1 ; sur les besoins en acenocoumarol chez des patients marocains • Doi : 10.1016/j.patbio.2012.10.002  • F.Z. Smiresa, R. Habbalb, C. Moreau c, A. Assaidid, M.A. Loriot c, S. Nadifi • ELSEVIER MASSON Pathologie Biologie 61(2013) 88-92 • Effects of CYP4F2  rs 2102622 on acenocoumarol requirements  in Moroccan patients with cardiovascular deseasesEncours

  3. pharmacogénétique Déf.: L’étude de l’influence du génotype sur la variabilité de réponse au traitement Objectif: Traiter un patient selon sa variabilité génétique pour limiter les effets indésirables du médicament THERAPIE CIBLEE / Traitement à la carte Le bon médicament, au bon moment, au bon patient et à la bonne dose 

  4. Anti-vitamines K • Grande variabilité interindividuelle • Marge thérapeutique étroite • Demi vie +/- longue Grande difficulté de Maniement

  5. Autres anticoagulants • Nouveaux Anticoagulants Oraux (NACO) • Marge thérapeutique large • Faible variabilité inter et intra-individuelle • Absence « à priori » de suivi thérapeutique Les AVK demeurent les molécules de référence pour le traitement des valvulopathies et des prothèses valvulaires

  6. Facteurs influencantle traitement par AVK VARIABILITE DANS LA REPONSE Risque Hémorragique Apport Alimentaire en Vitamine K Situation physiopathologique Interactions médicamenteuses FACTEURS GENETIQUES Risque Thrombotique

  7. Variabilité génétique La variabilité interindividuelle en matière de sensibilité aux antagonistes de la vitamine K est grande CYP2C9 VKORC1 CYP3A4 EPHX1 GGCX CYP4F2 Les gènes CYP2C9, VKORC1 et CYP4F2 sont les plus étudiés

  8. localisation Gène CYP2C9: Localisation • 2 SNP majeurs à intérêt clinique: • CYP2C9*2 (rs1799853 ): situé à l’exon 3: substitution Arg144Cys • CYP2C9*3 (rs1057910 ): situé à l’exon 7 : substitution Ile359Leu Gène VKORC1: Localisation SNP étudié: -1639G>A (rs9923231) Gène CYP4F2: Localisation SNP étudié: rs2108622 situé à l’exon 11 Substitution Val433Met

  9. Mécanisme d’action La vitamine K La vitamine K est une vitamine liposoluble apportée par l'alimentation, en particulier les légumes verts (K1) ou synthétisée par la flore intestinale (K2).

  10. Problématique L’ajustement de la dose prend dans les meilleurs cas une a deux semaines Un patient sur 2 des patients traités présentent des problèmes de sur ou de sous dosage Vrai problème de santé publique Intérêt Génotypage des patients afin la définition des doses à utiliser dans les plus brefs délais

  11. objectifs - Etude de l’influence des polymorphismes CYP2C9 (rs1799853 & rs1057910), VKORC1( rs 9923231) et CYP4F2 (rs 2108622) sur la variabilité de réponse à l’Acénocoumarol - Etude de certains facteurs clinico-démographiques sur la variabilité de réponse à l’Acénocoumarol Mettre à la disposition des cliniciens un test de prédiction de la dose à l’équilibre de l’AC

  12. Schéma expérimental • Etude prospective de type cas-contrôles • Lieu: Service de Cardiologie CHU Ibn Rochd Casa • Critères d’inclusion: • Maladies cardiaques ou vasculaires • Acenocoumarol • Critères d’exclusion • < 2INR • < 20 ans

  13. Schéma expérimental • Consentement signé • Recueil des données clinico-démographiques à partir du carnet de suivi des patients sur une fiche de consultation • Prélèvement de 5 ml de sang total sur tube EDTA • Etude Génétique • Etude statistique

  14. Génotypage • Déterminer les variantes 2C9*2 et 2C9*3 • Déterminer la variante -1639G>A VKORC1 • Déterminer la variante CYP4F2 (rs2108622, p.Val433Met) • Mix: • Assay mix (amorces-sondes) • Master mix (dNTP – Taqpoly) • ED • 2µl d’ADN à 20ng/µl • 2µl d’ED • 5µl de Master Mix • 1µl d’Assay Mix Plaque 384 puits TAQ Man Analyse des résultats Logiciel SDS 2.3 Rouge: VIC : sauvage Bleu: FAM: Muté Appareil 7900HT Fast Real-Time PCR (Applied Biosystems)

  15. Etude statistique Département de Biostatistique du CHU Pitié Salpêtrière : Dr. Jean Louis GOLMARD • Analyse Univariée: Etude des variables séparément via des techniques descriptives ou probabilistes - ANOVA non paramétrique pour variables qualitatives a plus de 2 modalités - Test de coefficient de correlation des rang spearman pour variables quantitative Paramètrerentredansl’analysemultivariéesipValue<0.15 • Analysemultivariée: S’intéresser à la distribution conjointe de plusieurs variables Rassembler les paramètresayant un pvalue <0.05 • Les calculsontétéeffectués à l’aide du logiciel SAS V8 statistical

  16. Expérience du service d cardiologie • N : 287 (114 ont eu l’étude génétique) • Age : 20 - 88 ans. (7,6% > 75 ans) • F : 72,1%

  17. Répartition selon l âge

  18. Indications • ACFA non valvulaire : 91 • ACFA valvulaire : 50 • Remplacement valvulaire : 65 • Maladie thromboembolique : 73 • Autres : 14

  19. Répartition selon PTTR 30% 36% 31% 21%

  20. PTTR fonction de l’âge

  21. RESULTATS cliniques N: 114 Classification des patients en trois groupes selon la dose administrée Groupe I :patients avec des besoins faibles en acénocoumarol (≤7 mg/semaine) PATIENTS SENSIBLES Groupe II : patients avec des besoins forts en acénocoumarol (≥28 mg/semaine) PATIENTS RESISTANTS Groupe III : ou groupe contrôle : patients avec des besoins moyens en acénocoumarol PATIENTS CONTRÔLES

  22. RESULTATS: PCR – RFLP • VKORC1 -1639G>A • CYP2C9*3 • CYP2C9*2

  23. RESULTATS: TAQ - MAN AD CYP2C9*2 AD CYP2C9*3 AD VKORC1 -1639G>A

  24. Fréquences génotypiques Les génotypes HOMOZYGOTES MUTES sont présents majoritairement chez les patients du groupe I sensible

  25. Fréquences Alléliques Il faut des doses plus faible d’acénocoumarol pour atteindre l’INR adéquat Pour les allèles mutés A,*2 et *3

  26. Résultats Clinico-démographiques Etudier l’influence des facteurs génétiques et non-génétiques sur la dose hebdomadaire moyenne d’acenocoumarol • Facteurs démographiques • Facteurs cliniques • Facteurs génétiques

  27. Résultats (114) Facteurs Démographiques

  28. Résultats (114)Facteurs cliniques

  29. Résultats (114) Facteurs génétiques

  30. Etude de la variabilité de la dose d’Acénocoumarol • à l’équilibre en fonction des différents génotypes étudiés 30.6 ± 15.8 mg 21.4 ± 11.8mg (-30%) 16.8 ± 9.1 mg (-45%) Représentation de la dose d’équilibre d’acénocoumarol en fonction des trois génotypes du gène VKORC1 ( -1639G>A) : Génotype homozygote muté AA, génotype hétérozygote GA et génotype homozygote sauvage AA

  31. Etude de la variabilité de la dose d’Acénocoumarol • à l’équilibre en fonction des différents génotypes étudiés Représentation de la dose d’équilibre d’acénocoumarol en fonction des trois génotypes du gène CYP2C9 :Génotype homozygote muté *x/*x (*3/*3), génotype hétérozygote  *1/x (*1/*2 ou *1/*3) et génotype homozygote sauvage *1/*1 .

  32. Etude de la variabilité de la dose d’Acénocoumarol • à l’équilibre en fonction des différents génotypes étudiés Représentation de la dose d’équilibre d’acénocoumarol en fonction des trois génotypes du gène CYP4F2 : Génotype homozygote muté TT, génotype hétérozygote CT et génotype homozygote sauvage CC

  33. Analyse multivariée A partir de ce modèle, une équation de prédiction de la dose hebdomadaire peut être établie : Dose d’acénocoumarol (mg/semaine) = 28.32 + 7.24 (si la gamme d’INR cible est entre 3.0-4.0) ou + 14.48 (si la gamme d’INR cible est entre 3.5-4.5) – 6.30 x nombre de mutation touchant le gène VKORC1 – 7.57 x nombre de mutation touchant le gène CYP2C9

  34. DISCUSSION Notre étude illustre l’impact des mutations CYP2C9 rs1799853, CYP2C9 rs1057910 et VKORC1 rs9923231 sur la prescription de la dose d’un traitement par acénocoumarol chez des patients marocains

  35. DISCUSSION

  36. Variabilité • la variabilité expliquée par le modèle est de 36.2% • La gamme d’INR cible compte pour 20.1% • Le génotype VKOC1 compte pour 12.1% • Le génotype CYP2C9 compte pour 7.9% • Facteurs démographiques n’intervenaient pas 20%

  37. Anticoagulation orale: différences héréditaires dans la sensibilité aux dérivés coumariniques Adriana Méndez Med Suisse 2009;9(19):350–355,

  38. Formule du dosage de Warfarin • In (INR/warfarin dose) = -0.395 + 0.01 (Age) - 0.02 (BMI) - 0.475 (V1) - 0.279 (C2) A (A) formula using WRI (INR/ Warfarin dose) as a dependant variable • In (Warfarin dose) = 1.142 - 0.01 (Age) + 0.017 (BMI) + 0.499 (V1) + 0.370 (C2)B (B) Formula using the warfarin dose as a dependant variable. V, VKORC; C, CYP2C9 VKORC1 and CYP2C9 Genotype Variations in Relation to Warfarin Dosing in Korean Stroke Patients Sea Mi Park,a Jong-KeukLee,b Sa Il Chun,cHae In Lee,b Sun U. Kwon,a Dong-WhaKang,a Jong S. Kima Journal of Stroke 2013;15(2):115-121

  39. COAG trial Kimmel SE, French B, Kasner SE, et al; the COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinicalalgorithm for warfarindosing. N Engl J Med. 2013;369:2283-93.

  40. EU-PACT Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013;369:2294-303

  41. Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, et al; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med. 2013;369:2304-12.

  42. Commentaires • COAG : Conclusion In patients initiating warfarin therapy, dosing based on genotype and clinical factors or clinical factors alone did not differ for time in therapeutic range at 28 days. • EU-PACT : Conclusion In patients who are initiating warfarin therapy for atrial fibrillation or venous thromboembolism, genotype-guided dosing improved time in therapeutic range at 3 months, but not bleeding events, comparedwith standard dosing • EUPACT : Conclusion In patients initiating acenocoumarol or phenprocoumon therapy for atrial fibrillation or venous thromboembolism, dosing based on genotype and clinical factors or clinical factors alone did not differ for time in therapeutic range at 12 weeks Andrew Dunn, MD, MPH, SFHM, FACP Ann Intern Med. 2014 Mar 18;160(6):JC8. doi: 10.7326/0003-4819-160-6-201403180-02008. Warfarindosing by genotypedid not improve time in therapeutic range

  43. Qui peut bénéficier de cette étude génétique ?

  44. Coût 1 : Cost-Effectiveness of Using Pharmacogenetic Information in Warfarin Dosing for Patients With Non valvularAtrial Fibrillation Ann Intern Med. 2009;150:73-83

  45. Coût • Warfarin-related genotyping is unlikely to be costeffectivefor typical patients with nonvalvularatrial fibrillation, but may be cost-effective in patients at high risk for hemorrhage who are startingwarfarintherapy1 • Estimation du coût au Laboratoiregénétique ( 600-800dh) 1 : Cost-Effectiveness of Using Pharmacogenetic Information in Warfarin Dosing for Patients With Non valvularAtrial Fibrillation Ann Intern Med. 2009;150:73-83

  46. Conclusion Un test pharmacogénétique pourrait prédire un risque élevé de sur ou sous dosage avant l'initiation du traitement anticoagulant. Pour les patients marocains, les polymorphysmes (rs1799853, rs1057910) CYP2C9 et rs9923231 du VKORC1 sont impliqués en test prédictif Dose d’acénocoumarol (mg/semaine) = 28.32 + 7.24 (si la gamme d’INR cible est entre 3.0-4.0) ou+ 14.48 (si la gamme d’INR cible est entre 3.5-4.5) – 6.30 x nombre de mutation touchant le gène VKORC1 – 7.57 x nombre de mutation touchant le gène CYP2C9

  47. Collaborations • Collaborateurs : Ce projet est le résultat d’une collaboration du laboratoire de génétique médicale de la faculté de médecine de Casablanca avec: • Service de cardiologie CHU Ibn Rochd de Casablanca. • Service de Biochimie à l’hôpital Européen George Pompidou-Paris-France • Département de Biostatistique CHU Pitié – Salpêtrière – Paris – France • Intervenants : • Pr NADIFI S. : laboratoire de génétique médicale-faculté de médecine de Casablanca • PrHABBALR. : Professeur cardiologue au service de cardiologie CHU Ibn Rochd de Casablanca • Pr. M.A LORIOT – Dr. Caroline MOREAU: Laboratoire de Biochimie B, HEGP, Oncologie Moléculaire et Pharmacogénétique • Dr. Jean Louis GOLMARD: Département de BiostatistiqueCHU Pitié – Salpêtrière – Paris – France

More Related