Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Facoltà di Medicina e Chirurgia Alberto Panese

1. Terapia radiometabolica delle metastasi ossee in medicina nucleare con Samario-153:aspetti operativi Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Facoltà di Medicina e Chirurgia Alberto Panese Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria A.A. 2005-2006

2. Perché la terapia radiometabolica delle metastasi ossee? Nei pazienti neoplasticile metastasi osseesono la più frequente causa di dolore resistente alle terapie Il trattamento con radiofarmaci • Importante riduzione del dolore • Rallentamento della progressione metastatica ossea, riduzione delle complicanze( fratture, compressione midollare, etc.) • Scarsa o nulla influenza sulla sopravvivenza o sulla regressione delle metastasi ossee.

3. Perché la terapia radiometabolica delle metastasi ossee? %incidenza di metastasi ossee all’autopsia Min. Max. Mammella 47 85 Prostata 33 85 Polmone 32 60 Tiroide 28 60 Rene 33 40 Gastrointestinale 3 11 Retto 8 13 Esofago 5 7

4. Vantaggi Vantaggi e svantaggi della terapia radiometabolica Irradiazione selettiva del volume bersaglio. Interessamento del tessuto trattato in tutte le possibili localizzazioni (anche diffuse e diversamente non raggiungibili). Limitazione della dose ai tessuti sani, utilizza radionuclidi b-emittenti i quali, consentono di confinare gli effetti dell’irradiazione prevalentemente a volumi circoscritti. Svantaggi • Si ha comunque una irradiazione del corpo intero. • La distribuzione del radiofarmaco nel volume bersaglio è spesso disomogenea. • Pone seri problemi sul piano della radioprotezione.

5. Radiofarmaci utilizzati:caratteristiche fisiche (da ICRP Publication 38)

6. La dose da radiofarmaci • La distribuzione corporea del radiofarmaco è dovuta a: • cinetica del tracciante, • condizioni fisiopatologiche del paziente. La dose a carico di un dato volume dipende da: distribuzione corporea del radiofarmaco, caratteristiche fisiche del radioisotopo.

7. Biocinetica dei radiofarmaci osteotropi • La biocinetica di un farmaco studia l’andamento temporale dei processi di: • assorbimento (passaggio delle molecole di farmaco dal sito di somministrazione al sangue) • distribuzione (passaggio delle molecole di farmaco dal sangue ai tessuti) • metabolismo (insieme delle biotrasformazioni del farmaco in vivo) • escrezione (passagio delle molecole dal sangue all’esterno del corpo attraverso le urine, la bile, le feci o altre vie).

8. Farmacocinetica 153Sm - plasma e urine • Curva di scomparsa ematica bi-esponenziale: 5,5 min • Accumulo osseo • Rapida escrezione urinaria, 65 minuti (clearance urinaria)

9. Farmacocinetica 153Sm - plasma I.Butti, G.Nicolini – VII Congresso Nazionale AIMN - 2004 • Clearance plasmatica molto veloce, descrivibile con una curva triesponenziale, con tempi di dimezzamento biologico rispettivamente 4.1  2.9 min, 26  6.2 min, 5.5  0.8 ore.

10. Farmacocinetica 153Sm - urine L. Castorina et al. II Congresso AIFM - 2001

11. Farmacocinetica 153Sm – scheletro • La cinetica dell’osso sano è simile a quella dell’osso metastatico, con la differenza che il radiofarmaco viene captato più velocemente nell’osso sano(tmax 1 ora per l’osso sano,  4 ore per quello metastatico). • Successivamente, il radiofarmaco si fissa in modo stabile su entrambi (T1/2 biologico infinito) con rapporto di captazione 1:5. • La cinetica dell’intero scheletro è quindi descrivibile con una curva monoesponenziale decrescente con tempo di dimezzamento effettivo pari al T1/2 fisico del 153Sm. • Non ci sono ancora dati certi sulla suddivisione tra osso corticale e trabecolare e sulla distribuzione - superficiale o volumetrica  questi parametri influenzano fortemente la valutazione della dose alle metastasi e al midollo.

12. Farmacocinetica 153Sm

13. Farmacocinetica186Re - plasma • Clearance plasmatica descrivibile con una curva triesponenziale: si ha una fase iniziale di eliminazione molto veloce, con T1/2 rispettivamente dell’ordine di alcuni minuti e 1-2 ore, e una fase più lenta, con parziale ritorno al plasma dell’attività accumulata nei tessuti, con T ½ biologico  45 ore.

14. Farmacocinetica186Re - urine • Nelle urine, dopo 72-96 ore è presente ancora il 2-3% dell’attività iniettata. • Escrezione urinaria nelle prime 24 ore dopo l’iniezione pari a 60%  7% , e dopo 72 ore pari a 74%  5%.

15. Farmacocinetica186Re - scheletro • E’ stata evidenziata un’elevata correlazione tra il BSI (cioè la frazione di scheletro che mostra evidenza scintigrafica di metastasi) e la frazione di attività non escreta per via renale. • Il 186Re non si fissa stabilmente nell’osso, e quindi, a differenza che col 153Sm, si deve tener conto sia del decadimento fisico che di quello biologico; ne risulta un T1/2 eff = 734 ore per l’osso metastatico (rapporto di captazione 2:3).

16. Farmacocinetica89Sr- modello ICRP • L’ICRP n.53 fornisce un modello farmacocinetico specifico per lo 89Sr, secondo il quale una frazione dello 0.82% dello 89Sr somministrato, si distribuisce inizialmente nei tessuti molli, ed è largamente rimossa da essi con T1/2 di circa 2 giorni (sebbene una frazione dello 0.15% sia trattenuta per un tempo molto più lungo). • Lo 89Sr inizialmente perso dai tessuti molli è in parte escreto e in parte captato dallo scheletro. • La frazione massima dello 89Sr somministrato captata dallo scheletro è pari al 25%.

17. Farmacocinetica89Sr- scostamento dal modello ICRP • Il normale metabolismo dello 89Sr è modificato a causa dell’introduzione di un nuovo compartimento, non presente nel modello ICRP, costituito dalle metastasi in cui si verificano un’elevata captazione e una ritenzione prolungata. La ritenzione dello 89Sr nel corpo intero a 3 mesi dalla somministrazione (contributo tessuti molli trascurabile) è: • 20% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico lieve; • tra 81 e 88% - per i pazienti con coinvolgimento metastatico totale e uniforme;

18. Farmacocinetica89Sr – plasma, urine e scheletro • La clearance plasmatica totale varia da 1.2 a 15.0 l/giorno, la clearance renale varia da 0.1 a 11.5 l/giorno (valore normale = 8.3 l/g). • L’uptake di 89Sr nelle metastasi è molto rapido nei primi 30 minuti dopo la somministrazione, con un rapporto di captazione osso metastatico:osso sano da 2:1 fino a 25:1.

19. Confronti tra radiofarmaci Attività da somministrare Attività consigliate per terapia con radionuclidi osteotropi

20. Confronti tra radiofarmaciEfficacia terapeutica 153Samario % più alta per la scomparsa del dolore

21. Confronti tra radiofarmaciRipetibilità • La bassa mielotossicità consente, alla ricomparsa del dolore, la ripetizione del trattamento • Intervallo minimo 8 settimane • Riportati in letteratura anche 12 trattamenti consecutivi • L’efficacia precedente conferisce maggior probabilità di ulteriore risposta Meglio radionuclidi a breve emivita e piccolo raggio di azione quale è il Samario-153

22. Aspetti radioprotezionistici nell’impiego di radiofarmaci peril trattamento delle metastasi ossee • protezione dei lavoratori • protezione della popolazione • protezione del paziente

23. PROTEZIONE DEI LAVORATORI

24. Rischio di esposizione esterna 153Sm 15 Sv/h/GBq 48 mSv/h/GBq 240 mSv/h/GBq 186Re 4 “ 13 “ 380 “ 89Sr 0,2 “ 0,1 “ 16400 “

25. Rischio di esposizione da contaminazione esterna 153Sm 1,6 mSv/h 0,72 mSv/h 186Re 1,8 “ 0,91 “ 89Sr 1,8 “ 1,2 “

26. Valutazione dosi individuali a seguito dell’assistenza al paziente irradiazione esterna (1 h/giorno):< 100 Sv (153Sm) - < 50 Sv (186Re) - < 1 Sv (89Sr) irradiazione interna*:< 7 Sv (153Sm) - < 15 Sv (186Re) - < 6 Sv (89Sr) irradiazione delle mani da contatto con lenzuola contaminate**: < 2 mSv (153Sm e 186Re) - < 200 Sv (89Sr) * incorporazione di polveri da escreti dei pazienti - si suppone una volatilizzazione di tutta l’urina del primo giorno di trattamento ed una permanenza nel locale di 1 h ** si suppone che 300 ml di urine vadano a contaminare 50 x 50 cm2 di lenzuolo nel primo giorno di trattamento e un contatto diretto delle mani con le lenzuola

27. PROTEZIONE DELLA POPOLAZIONE

28. Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività I pazienti sottoposti ad indagine diagnostica o terapeutica con sorgenti non sigillate diventano a loro volta sorgenti di radiazioni esposizione degli individui della popolazione esposizione gruppo particolare L’esposizione degli individui della popolazione deve essere tale da garantire il rispetto del limite di dose di 1 mSv/anno vincolo di dose efficace assorbita dagli individui della popolazione(colleghi di lavoro, persone del pubblico con cui il paziente può entrare in contatto, ad esempio durante il viaggio di ritorno a casa, ecc.) pari a 0,3 mSv.

29. Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività • dose efficace nell’arco di un ciclo terapeutico • adulti 18 - 60 anni : 3 mSv • adulti > 60 anni : 10 mSv Allegato 1, parte I, D. L.vo 187/00 Per le persone che volontariamente e consapevolmente assistono pazienti sottoposti a indagini o trattamenti con radiazioni ionizzanti:vengono fissati vincoli di dose

30. Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività

31. Esposizione della popolazione dovuta a pazienti portatori di radioattività

32. Regolamentazione dei trattamenti ambulatoriali (D. L.vo 187/2000, All.I, parte II) Non è necessario un ricovero protetto nel caso del trattamento delle metastasi scheletriche con: 89Sr per attività somministrata fino a 150 MBq 186Re “ “ “ 1,3 GBq 153Sm “ “ “ 3 GBq In tutti i casi devono essere fornite al paziente e rese note ai suoi familiari informazioni sui rischi dell’esposizione a radiazioni ionizzanti, istruzioni e norme di comportamento atte ad evitare il superamento dei vincoli di dose

33. PROTEZIONE DEI PAZIENTI

34. Giustificazione del trattamento in terapia radiometabolica(art. 3, D. L.vo 187/00) • Giustificazione generale della pratica • preliminare (alla sua prima adozione) • periodica (soggetta a revisione, se necessario) • Giustificazione della singola esposizione (medico prescrivente e medico specialista) • bilancio individuale costo/beneficio

35. Ottimizzazione del trattamento in terapia radiometabolica(art. 4, D. L.vo 187/00) • Lo specialista deve programmare individualmente l’esposizione dei volumi bersaglio tenendo conto che le dosi a volumi e tessuti non bersaglio devono essere le più basse ragionevolmente ottenibili.

36. Conclusioni radioprotezionistiche nell’impiego di radiofarmaci osteotropi Sia il rischio di irradiazione esterna che interna sia per i lavoratori che per la popolazione sono contenuti qualora si seguano adeguati protocolli di lavoro Pazienti É importante fare riferimento a linee guida autorevoli fare quello che indica la buona pratica clinica.