ABERATIILE CROMOZOMIALE IN PATOLOGIA UMANA

1. ABERATIILE CROMOZOMIALE IN PATOLOGIA UMANA

2. Pe baza studiilor efectuate se apreciază că cca. 10% dintre spermatozoizi şi 20% dintre ovocitele mature prezintă un tip sau altul de aberaţie cromozomială. • Un procent de 15-20% din totalul sarcinilor sfârşesc printr-un avort spontan iar alţi numeroşi produşi de concepţie nu supravieţuiesc mai mult de câteva zile sau câteva săptămâni. • Aproximativ 50% din totalul embrionilor avoraţi spontan prezintă o aberaţie cromozomială. La naştere acest procent scade la 0,5-1% deşi totalul ar fi mai mare dacă s-ar lua în considerare şi nou-născuţii morţi. • Aceste observaţii indică faptul că aberaţiile cromozomiale sunt răspunzătoare de pierderea unui mare procent din produşii de concepţie umani.

3. ABERATII NUMERICE ALE AUTOSOMILOR SINDROMUL DOWN (TRISOMIA 21) • Sindromul Down fost descris de medicul englez J.L. Down încă din 1866 şi denumit idioţia mongoloidă. • Bazele cromozomiale ale acestui sindrom au fost stabilite însă abia în anul 1959 de către Lejeune şi colaboratorii săi. • Datorită faptului că acest sindrom apare la toate populaţiile lumii, iar copii afectaţi seamănă unul cu altul destul de mult, indiferent de populaţia căreia îi aparţin, ca şi datorită conotaţiilor rasiale, numele de mongoloism a fost înlocuit cu cel de sindrom Down sau trisomia 21.

5. Acest sindrom este datorat în 95% din cazuri prezenţei unui cromozom suplimentar din perechea 21, indivizii afectaţi având cariotipul 47, XX (XY) + 21. Restul de 5% din indivizi prezintă fie o translocaţie fie mozaicism. • Dintre toate trisomiile sindromul Down prezintă cea mai largă răspândire, având o incidenţă de 1/650  1/1000 de nou-născuţi din diferite zone geografice. • Se apreciază că din produşii de concepţie cu trisomie 21, 80‰ sunt eliminaţi spontan. • Trisomia 21 predomină la băieţi (4 băieţi: 3 fete). Raportul între numărul băieţilor şi al fetelor pare să nu se modifice chiar după introducerea pe scară largă a contraceptivelor orale. • Apariţia acestui sindrom este semnificativ asociată cu vârsta înaintată a mamei şi cu expunerea la radiaţii.

6. Se apreciază că femeile de peste 35 ani reprezintă o grupă cu risc crescut, fapt ce impune indicaţia de analiză citogenetică prin amniocenteză.

8. Nici unul din semnele clinice ale sindromului nu este patognomonic, dar ansamblul lor este caracteristic.

9. Dismorfia cranio-facială • Craniul este mic şi rotund. Diametrul anteroposterior este redus, iar occipitul este aplatizat. • Fantele palpebrale sunt orientate oblic în sus şi în afară. Aproximativ 50% din pacienţi prezintă pliuri epicantice, care maschează unghiul intern al ochiului. • Strabismul convergent, blefaritele şi nistagmusul sunt simptome relativ frecvente. • Din cauza unor defecte de dezvoltare, irisul are un aspect pătat (petele Brushfield) în 75% din cazuri. • Urechile sunt mici şi rotunde. Conductul auditiv este mic, iar hipoacuzia sau surditatea reprezintă simptome comune. • Gura este mică şi aproape permanent întredeschisă. Buza inferioară este groasă, eversată, aproape permanent umedă.

10. Dismorfiile trunchiului şi membrelor • Abdomenul este hipoton, destins, uneori cu hernie ombilicală. • Hipotonia musculară este evidentă mai ales în copilărie. Articulaţiile sunt hiperflexibile şi hiperextensibile. • Reflexul rotulian este slab, iar reflexul Moro lipseşte în 82% din cazuri. • Mâinile sunt scurte cu brahimezofalangie • Rareori apare sindactilie. Pe partea dorsală a mâinilor apare frecvent descuamare furfuracee. • Membrele inferioare sunt scurte. Degetul mare de la picior este separat de restul degetelor printr-o incizură caracteristică.

11. Organele genitale sunt de obicei normale. Băieţii au diferite grade de infantilism genital. • Testiculele adultilor au dimensiunea celor observate la barbati cu sindrom Klinefelter. Exista oligospermie si azoospermie. • Bărbaţii sunt constant sterili. • Ovarul prezintă leziuni mult mai putin importante, iar deseori pare normal. • Menopauza se instaleaza timpuriu.

12. Malformatii: • Cele mai importante malformaţii sunt cele cardiace: • prezenta unui canal atrioventricular comun, • anomalii valvulare, • transpozitia vaselor mari, • defectele septale ventriculare si atriale. • Anomaliile digestive sunt, de asemenea, frecvente şi constau în: • atrezie esofagiană, • stenoză duodenală, • hernie ombilicală şi pancreas inelar. • Malformaţiile osteo-articulare cele mai frecvente sunt cele ale bazinului, dislocaţia patelei. Se mai întâlnesc deformări ale coloanei vertebrale. • Cea mai frecventă anomalie oculară este reprezentată de strabism • Un mare procent (90%) din indivizii cu sindrom Down prezintă pierderi semnificative ale auzului datorate, în special, unor anomalii ale conductului auditiv • Unii pacienţi pot prezenta disfuncţii ale măduvei hematopoietice.

13. Sistemul endocrineste frecvent afectat. Se menţionează în mod special hipotiroidismul, diabetul zaharat şi hipofuncţia medulosuprarenaliană. • Tulburarile psihomotorii variază în funcţie de individ şi de vârstă. • IQ fiind cuprins intre 25 – 75. • Se apreciază că: • 30% din copii sunt profund înapoiaţi mintal, • 45% sunt sever handicapaţi mintal, • 20% sunt moderat înapoiaţi mintal şi numai • 5% au un deficit moderat. • Indicele de inteligenţă pare să urmeze o curbă bine stabilită: scade între 2 şi 3 ani, creşte la 4 ani, descreşte iar la 5 ani şi pare să atingă o valoare medie în adolescenţă. • IQ-ul trisomicilor 21 este mai mare decât la copiii cu alte anomalii autozomale.

14. Capacitatea de abstractizare este nulă. • Personalitatea este stereotipă, dar majoritatea copiilor are un comportament acceptabil: ei sunt imitativi, afectuoşi, le place jocul si muzica. • Pacienţii cu sindrom Down prezintă semne ale maladiei Alzheimer la o vârstă mult mai timpurie decât indivizii cu boala Alzheimer dar fără trisomie 21 • La naştere copilul este apatic. Mai târziu devine afectuos şi temător. • Copilul va fi un dependent social, dar în condiţii bune va fi capabil să facă munci simple, bazate intr-o largă masură pe reflexe

17. Date citogenetice • Majoritatea pacienţilor (95%) prezintă 3 cromozomi 21 liberi, situaţie denumită trisomie standard sau trisomie regulată. • În 5% din cazuri cromozomul suplimentar este translocat pe un cromozom acrocentric, cel mai adesea pe cromozomul 14 sau 21 • Translocaţiile din sindromul Down interesează, în marea majoritate a cazurilor, doi cromozomi acrocentrici. • În 2-4% din cazurile de trisomie liberă se întâlneşte un mozaicism cu o linie celulară normală. • Originea cromozomului 21 suplimentar, ca şi etapa meiozei în care a avut loc non-disjuncţia pot fi stabilite cu precizie prin utilizarea markerilor ADN specifici. • Deficienţele apărute în decursul ovogenezei răspund de 95% din cazrile de trisomie • 5% din cazuri fiind datorate unor tulburări în desfăşurarea spermatogenezei. • Erorile apărute în meioza I reprezintă 76-80% din totalul erorilor apărute pe parcursul ovogenezei şi răsund de 67-73% di totalul cazurilor de trisomie 21 liberă.

18. În cazul translocaţiilor familiale, unul dintre părinţi are 45 cromozomi. Unul dintre cromozomii 21 "lipseşte" fiind translocat pe un alt cromozom din grupa D sau G. • Întrucât translocaţia nu se însoţeşte de o pierdere semnificativă de material genetic, purtătorul translocaţiei este fenotipic normal. • Sindromul Down translocaţional este mai frecvent la descendenţii mamelor tinere. • 8% din pacienţii cu sindrom Down născuţi din mame tinere prezintă translocaţii • 1,5% din mongoloidienii născuţi de mame peste 30 de ani prezintă acest cariotip. • 2,24% din pacienţii născuţi din mamele apaţinând grupei tinere au moştenit translocaţia de la unul din parentali, • 0,74% din pacienţii născuţi de mame în vârstă au moştenit translocaţia de la unul din parentali.

19. Mozaicismul • Fenotipul indivizilor cu trisomie 21 în mozaic variază de la cel al trisomiei 21 tipice până la aspect normal. • Mozaicismul este suspectat atunci când simptomatologia trisomiei 21 nu este exprimată în totalitate sau când inteligenţa pacientului depăşeşte indicii aşteptaţi. • Cazurile de trisomie 21 parţială sunt importante nu atât prin semnificaţia lor clinică (fiind foarte rare), cât şi pentru posibilitatea de a explora relaţia dintre simptomele afecţiunii şi segmentele cromozomiale care le determină. • Datele de până acum sugerează că sindromul de trisomie 21 este datorat supradozării segmentului distal 21q22 deoarece copii cu o astfel de trisomie parţială prezintă caracteristicile tipice sindromului Down. • Trisomia segmentului proximal 21 pter→21q21 nu se traduce fenotipic, manifestându-se doar prin tulburări de emotivitate. • Simptomatologia trisomiilor parţiale este uneori completă, alteori mai atenuată decât a trisomiei clasice.

20. Diagnostic prenatal • Diagnosticul prenatal al anomaliilor cromozomiale şi al anumitor boli ereditare ale metabolismului se face prin analiza celulelor fetale prelevate la începutul sarcinii. • Fiecare diagnostic prenatal comportă următoarele etape: • consultaţia genetică şi citogenetică a ambilor părinţi înaintea concepţiei sau la începutul sarcinii; • supravegherea pe plan clinic şi hormonal a sarcinii; • verificarea diagnosticului, în caz că se decelează o anomalie cromozomială şi se decide întreruperea sarcinii; • Diagnosticul prenatal în primul trimestru de sarcină reprezintă un mare progres, permiţând sau facilitând diagnosticul aberaţiilor cromozomiale. • Diagnosticul prenatal pentru identificarea aberaţiilor cromozomiale se poate realiza prin: • biopsia de corion; • amniocenteză.

21. SINDROMUL PATAU (TRISOMIA 13)

22. Sindromul de trisomie 13 a fost identificat de Patau şi colaboratorii săi în 1960. • Incidenta afecţiunii este de 1/5000 nou născuţi vii iar vârsta maternă medie este relativ ridicată (31,6 ani). • Gravitatea bolii se traduce printr-o supravieţuire foarte scurtă apreciată la 90 – 120 zile. • Jumătate din copii mor în decursul primei luni de viaţă, trei sferturi în decursul primelor 6 luni şi numai 5% supravieţuiesc mai mult de trei ani. • S-a constat că 0,8 – 1% dintre produşii de concepţie avortaţi sunt cu trisomie 13. • Examenul citogenetic este absolut necesar pentru profilaxie şi pentru punerea diagnosticului corect, atât la părinţi (mai ales dacă au avut un copil malformat), cât şi la copii. • In urma examenului citogenetic se constată ca 80% din cazuri sunt datorate unei trisomii libere, iar 20% din cazuri sunt datorate unor mozaicuri cu linie celulară normală sau unei translocaţii robertsoniene.

23. Craniul este mic, cu fruntea teşită şi regiunile temporale retractate. Scalpul prezintă defecte localizate (ulceraţii). Sutura sagitală şi fontanelele sunt largi. • Anomaliile oculare, observate în 80% din cazuri, constau în microftalmie sau anoftalmie, epicantus, displazie retiniană (semnul patognomonic al trisomiei 13), cataractă şi hipertelorism ocular. • Pavilonul urechii este adesea deformat, urechea internă prezintă uneori anomalii; surditatea este comună. Se observă adesea hemangioame capilare. • In 60 – 70% din cazuri se constată micrognaţie sau defecte de fuziune constând în fante labiale şi / sau fante palatine. • Defectele cerebrale, frecvent întâlnite, se traduc prin arinencefalie (absenţa bulbilor şi a tractelor olfactive) crize de apnee, accese epileptiforme şi retardare mintală severă. • Există adesea anomalii ale degetelor de la mâini şi de la picioare (polidactilie, sindactilie, anomalii în flexiune cu suprapuneri) şi ale unghiilor care sunt lungi şi hiperconvexe.

27. SINDROMUL EDWARDS (TRISOMIA 18)

30. In 1960, Edwards si colab. si Patau si colab. au descris un sindrom malformativ determinat de prezenţa unui cromozom suplimentar in grupa “E”, care a fost identificat ulterior ca aparţinând perechii 18. • Incidenta sindromului Edwards este de aproximativ 1/3500 – 1/7000 naşteri. • Sexul feminin este afectat cu precădere, 80% fiind fetiţe şi 20% băieţi. Această modificare a raportului dintre sexe ar putea fi datorată eliminarii preferentiale (sub forma avorturilor spontane) a produşilor de concepţie de sex masculin. • Fiind un sindrom complex, plurimalformativ, moartea survine cel mai adesea în decursul primelor 6 luni de viaţă. In cazul mozaicurilor durata de viaţă este ceva mai mare • Sindromul Edwards este caracterizat prin: întârziere în creşterea prenatală, mişcări fetale slabe, hidramnios şi placentă mică. • Nou-nascuţii şi sugarii afectaţi sunt iniţial hipotoni, devenind însă repede hipertoni.

31. Copiii cu sindrom Edwards prezintă: • Întârziere marcată a dezvoltarii şi hipertonie; • Dificultati de alimentaţie, respiraţie; • Retardare mintală; • Malformaţii osoase, renale, cardiace • Dismorfiile majore sunt: • microcefalie • occipitalul proeminent • micrognatie • urechi deformate (“de faun”) • contractura caracteristica a degetelor • bazin ingustat • picior “in piolet” • absenţa radiusului

32. ALTE TRISOMII AUTOSOMALE • TRISOMIA 8(Warkany syndrome 2) • TRISOMIA 9 • TRISOMIA 22 • TRISOMIA 14 • TRISOMIA 15