Imunoreglare: mecanisme de imunotoleranţă, interacţiuni celulare, reţele idiotip

1. Imunoreglare: mecanisme de imunotoleranţă, interacţiuni celulare, reţele idiotip

2. „antigene-self” sau autoantigene • „horror autotoxicus” • toleranta neonatala • „tolerizarea” • „toleranta centrala” • „toleranta periferica” • celule autoreactive

3. structurile self nu au caracteristici speciale care sa le distinga de cele non-self • limfocitele imature sunt sunt mult mai sensibile decat limfocitele mature la semnalele puternice furnizate prin intermediul receptorilor pentru antigen • selectie negativa din timus si maduva osoasa

4. expunerea continua la a limfocitelor la nivele crescute de antigen • expunerea la antigene non-self este in general abrupta si de scurta durata • antigenele straine - intalnite in prezenta semnalelor co-stimulatorii

5. Toleranta centrala • Anergia- inactivare functionala • Editarea receptorilor- se reiau rearanjarile genelor pentru receptorii pentru antigen • Deletia- limfocitele B si T autoreactive sunt eliminate din repertoriul imunologic prin inducerea apoptozei. • *AIRE (autoimmune regulator) - codeaza pentru un factor transcriptional reglator ce permite antigenelor caracteristice unor tesuturi periferice sa fie exprimate in timus

6. Ignoranta clonala- limfocite autoreactive care au scapat mecanismelor de toleranta deoarece prezinta o afinitate slaba pentru antigenele self sau deoarece antigenele self sunt prezente intr-o concentratie foarte scazuta. • pragul de semnalizare al receptorului reprezinta forta majora care va determina ce mecanism de toleranta guverneaza la nivelul limfocitelor imature

7. antigenele multivalente si cele atasate de membrana mediaza un cross-linking mai extensiv decat antigenele monovalente sau cele solubile • Nu se stie daca celulele dendritice, spre deosebire de celulele epiteliale, furnizeaza semnale distincte, care sa conduca la selectie negativa in loc de selectie pozitiva. • Anergia si editarea par sa joace roluri minore in cadrul tolerantei centrale pentru limfocitele T.

8. Toleranta periferica - masura de siguranta suplimentara pentru interceptarea limfocitele B si T care apar in periferie. • Mecanisme: anergia, AICD indusa de Fas (AICD – activation induced cell death) inductia celulelor reglatorii.

9. CD40L de pe suprafata limfocitului T de catreCD40 de pe suprafata limfocitului B • BAFF – B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family • B7-1 (CD80) sau B7-2 (CD86) care leaga CD28 de pe suprafata limfocitelor T

10. Interactiunea Fas-FasL • FADD (Fas-associated death domain) • Fas – monomer, membru al familiei TNF receptor. • FasL - membru al familiei de molecule membranare TNF • ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome)

11. Celulele T reglatoare/supresoare • populatie de limfocite T CD4+ - denumita „supresoare” sau „natural reglatoare” (T regulatory – Treg) • afectiuni murine (boala Scurfy) • afectiuni umane (IPEX – immune disregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) • marker specific al Treg, denumit FoxP3 (forkhead box P3) • GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor family related gene)

12. Treg pot suprima actiunea unor limfocite efector CD4+ sau CD8+ autoreactive, care sunt specifice pentru alte antigene decat limfocitele reglatoare. • Treg pot suprima si limfocitele B, celulele dendritice si celulele NK. • Lymphocyte activated gene 3 (LAG-3) - molecula de adeziune asociata lui CD4 • leaga MHC II, • este exprimata pe suprafata Treg. Prin legarea la MHC II, LAG-3 - rol in inducerea activitatii supresoare a Treg

13. IL-10 si TGFβ (transforming growth factor) sunt necesare pentru actiunea supresoare a Treg. • T reglatoare tip 1 (Tr1) si T helper 3 (TH3) • Tr1: activate in vitro prin stimulare cu IL-10 • produc cantitati insemnate de TGFβ, • produc foarte putina IL-2 • nu produc IL-4. Tr1 par sa fie implicate in medierea protectiei impotriva: - IBD (inflammatory bowel disease) la soareci - diabetului autoimun la sobolani. TH3 - descrise initial in studii asupra tolerantei orale. Hranirea animalelor cu cantitati mari de antigen a condus la expandarea celulelor TH3, care au condus la neresponsivitate fata de antigenul respectiv.

14. TH3 - descrise initial in studii asupra tolerantei orale. Hranirea animalelor cu cantitati mari de antigen a condus la expandarea celulelor TH3, care au condus la neresponsivitate fata de antigenul respectiv. • TH3 - rezidente in mucoase, • implicate in suprimarea raspunsurilor imune. • produc in principal TGFβ, • cantitati variabile de IL-10 si IL-4 (responsabile pentru diferentierea lor) • Absenta TH3 este asociata cu IBD.

16. Toleranta orala • - lipsa a raspunsului imun celular sau umoral fata de antigenele ingerate. • - mediata de limfocitele T, • - mecanismul depinde de doza de antigen ingerat. • - doza joasa - formarea de limfocite supresoare de tip limfocite Th3, • - o doza inalta - anergia celulelor T sau deletia. • - initiata atunci cand antigenul intalneste GALT, care include: • * celulele epiteliale ale vililor, • * limfocitele intraepiteliale, • * limfocitele din lamina propria • * formatiunile limfoide din placile Peyer. • Celulele dendritice, principalele APC din GALT, proceseaza si prezinta majoritatea antigenelor ingerate. Alte APC-uri, precum limfocitele B, macrofagele si celulele epiteliale joaca de asemenea un rol. Atunci cand o doza mare de antigen este administrata, nu toata este degradata la momentul cand ajunge in intestin; ca urmare, o serie de antigene alimentare ajung sa fie absorbite intacte in circulatia sistemica. Antigenul este apoi procesat si prezentat de catre APC-urile periferice in absenta semnalului co-stimulator, ceea ce va conduce la anergia limfocitelor T.

17. Toleranta de doza joasa - indusa local, la nivelul intestinului. • Citokine secretate - GALT: IL-4, IL-10, TGFβ • promoveaza diferentierea catre Th2 si Th3 • inhiba diferentierea Th1. • Th3 - efecte supresoare prin intermediul TGFβ. • Activarea Th3 - antigen-specifica, • *Supresia indusa - antigen-non specifica.

18. Situsuri imune privilegiate • Nu apar raspunsuri imune fata de patogeni, celule tumorale sau tesuturi transplantate incompatibile. • Ochiul, testiculul, creierul, ovarul si placenta. • Privilegiul imun al ochiului - transplantul de cornee la om nu necesita potrivire intre primitor si donator si nici tratament imunsupresor. • Initial s-a crezut ca protectia imuna la nivelul situsurilor privilegiate este asigurata de: lipsa drenajului limfatic si a circulatiei sanguine (ceea ce face ca celulele inflamatorii sa nu ajunga la structurile prezentate in aceste situsuri. • Citokinele imunosupresoare IL-10 si TGFβ si expresia FasL sunt cele care joaca un rol important in stabilirea privilegiului imun.

19. FasL este exprimat la nivelul unor diverse tipuri de celule din situsurile imune privilegiate: interactiunea celulellor FasL pozitive cu celulele T inflamatorii infiltrative, care exprima Fas conduce la apoptoza limfocitelor T. • Celulele umane epiteliale retiniene pigmentate si celulele endoteliale corneene exprima FasL si induc apoptoza limfocitelor T inflamatoare. • Succesul transplantului de cornee la soarece este datorat expresiei de FasL la nivelul celulelor grefei, care vor preveni deteriorarea produsa prin inflamatie a tesutului, prin eliminarea celulelor T Fas pozitive infiltrante. • Cand o cornee de la un soarece care nu exprima FasL functional (gld) sunt transplantate la recipienti alogenici, grefele sunt respinse deoarece limfocitele T Fas+ infiltrante nu pot fi eliminate prin apoptoza mediata de FasL. • Celulele epiteliale retiniene pigmentate secreta factori precum TGFβ, care suprima limfocitele T infiltrante.