Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás

1. Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2. AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS Az immunrendszer Limfociták, makrofágok antitestek, stb A fő ellenfelek/ellenségek/ külső és belső élősködők (fertőzés, daganat)

3. túlműködés- autoimmunitás, allergia alulműködés-immunhiányok veleszületett, szerzett, tumor immunmoduláció fokozás-vakcina gátlás- transzplantáció ORVOSIMEGKÖZELÍTÉS

4. immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének ignorancia Szemlencse, cornea, retina... autoimmunitás

5. Az autoimmunitás alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-sejt receptor struktúrákat Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

6. aktív “Igen” “Felismerem a sajátot és REAGÁLOK rá.” AUTOIMMUNITÁS Saját antigének felismerésének lehetséges következményei aktív “Nem” “Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá” IMMUNTOLERANCIA

7. IMMUNTOLERANCIA Válaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem támadja meg a saját sejteket szöveteket CENTRÁLISPERIFÉRIÁS

8. CENTRÁLIS TOLERANCIA A „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során • T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa • B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing” De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

9. T-sejtek érésekor Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor

10. Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus barrier), így a nagy aviditású idegen antigént felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

11. B-sejtek érésekor A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy receptor átszerkesztés

12. A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI • Anergia - deléció • Ignorancia • Antigén szegregációja • Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló citokinek • Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált sejthalál (AICD) apoptózissal

13. Kostimuláció hiányában Saját ag 1.ANERGIA: válaszképtelenség Éretlen, nem stimulált Érett, stimulált PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS NINCS AKTIVÁLÓDÁS A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG

14. Immunológiai szinapszis hiánya 2. IGNORANCIA • Kis aviditású TCR • Kis koncentrációban jelen lévő autoantigének

15. 3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ • Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik • sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis

16. CD4+ KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS Th3 TGF- , IL-10, IL-4 Tr1 natTreg TGF- és IL-10 TGF- és IL-10 4. SZUPRESSZIÓ Erős saját/MHC aviditás gyenge saját/MHC aviditás Tímusz Periféria Effektor Th Reguláló T-sejtek

17. Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják Autoreaktív Th Treg TGFbeta, IL-10 Treg T T Autoreaktív Th

18. AUTOIMMUNITÁS TERMÉSZETES KÓROS rossz jó

19. A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS B1 CD5+ IgM Humán antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC) membrán proteinek (2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin) … Mikrobiális antigének

20. makrofág fagocitálja IgM hsp DNS IgM aktin immunkomplexeket IgG IgM baktérium

21. IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt „emberke”. A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen irányul. Feltételezhetően védő szerepet játszik.

22. KÓROS AUTOIMMUNITÁS Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki  autoantitestek + lerakódott immunkomplexek autoreaktív T-sejtek Kóros autoimmunitásnak kedvez:  idősebb kor  fertőzések Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus

23. MULTIFAKTORIÁLIS pl. MHC pl. fertőzés pl. Treg

24. GÉNEK Poligénes: küszöb elmélet Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának valószínűsége

25. Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének 1. MHC 2. az autoantigén hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásoló gének • Pl. Negatív szelekció karmestergénje :AIRE • Pl. citokinek expresszióját befolyásoló gének • Pl. kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4

26. Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

27. Bechterewkór – ankylosing spondylitis Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki.Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.

28. HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggés

29. Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.

30. KÖRNYEZET • Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések: gyulladásos mediátorok fokozott kostimuláció szöveti antigének felszabadulása keresztreakciók molekuláris mimikri szuperantigén hatás

31. Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít felantinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulása Fertőzések A patogén a saját antigénhez köt Molekuláris mimikri szuperantigén

32. Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri Streptococcus antigének endocardium antigénekhez hasonlóak  gyulladás, billentyű deformitás  reumás láz

34. Epitóp-terjedés egyetlen epitópról ugyanazon molekula újabb epitópjaira (intramolekuláris), vagy más molekulák epitópjaira (intermolekuláris)

35. Szuperantigének(pl. bakteriális toxinok) Felülírják a klonális anergiát! Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak  nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő

36. GYULLADÁS IL-6 Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus

37. IMMUNREGULÁCIÓ Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

38. Abnormálisan magas MHC Expresszió Normal Pancreas Pancreas with Insulitis Fig. 20-3 Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek

39. AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI szervspecifikus szisztémás

41. Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy

43. Graves-Basedow kór

45. Szisztémás pl. SLE(Systemic lupus erythematosus)