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Natural products as a source of new antibiotics and anticancer drugs perspectives

Natural products as a source of new antibiotics and anticancer drugs perspectives. Seminar Biotechnologie von Theresa Wingert 06.11.2013 Betreuerin: Angela Kling. Gliederung. Warum Naturstoffe? Definition Antibiotika  Targets und Resistenzmechanismen Quellen für Medikamente

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Presentation Transcript

  1. Natural productsas a source of newantibioticsandanticancerdrugsperspectives Seminar Biotechnologie von Theresa Wingert 06.11.2013 Betreuerin: Angela Kling

  2. Gliederung • Warum Naturstoffe? • Definition Antibiotika Targets und Resistenzmechanismen • Quellen für Medikamente • Antisense differential sensitivityscreening • Definition Antitumor Wirkstoffe Wirkstoffe aus Pflanzen  Wirkstoffe aus marinen Organismen • Zusammenfassung • Literatur

  3. Warum Naturstoffe? • Pflanzen, Mikroorganismen und marine Organismen bieten hohe Diversität der Substanzen • Diese haben eine Vielzahl an Targets (prokaryotische und eukaryotische) • Nur 10 % der natürlichen Biodiversität sind ausgeschöpft • Zwischen 2005 und 2007 wurden 5 neue Leitstrukturen von Naturstoffen entdeckt  60 – 80 % der Antibiotika und Antitumor Medikamente sind Naturstoffe oder ihre Derivate

  4. Definition Antibiotika „Arzneimittel, die gegen Bakterien und andere Mikroorganismen, nicht aber gegen Viren wirksam sind, indem sie sie entweder abtöten (bakterizide Antibiotika) oder in ihrem Wachstum hemmen (bakteriostatische Antibiotika).“ Gesundheitsberichterstattung des Bundes 27.10.2013  Antibiotika sind niedermolekulare Sekundärmetabolite von Mikroorganismen  auch chemisch oder biosynthetisch hergestellte Derivate  und antibiotisch wirksame Naturstoffe aus Pflanzen und Tieren

  5. Gerard D Wright (2010), Q&A: Antibiotic resistance: where does it come from and what can we do about it?, Wright BMC Biology. 8:123

  6. Quellen für Medikamente

  7. Antisense differential sensitivityscreening • Ganzzell – Assay mit S. aureuszur Identifizierung von Breitspektrum - Antibiotika • Hypersensitive Mutante produziert Antisense RNA zum Enzym FabF • Dadurch wird mRNA von FabF abgebaut und der Organismus wird sensitiver auf Inhibitoren des Enzyms FabF • Dabei wurde die Fettsäuresynthese als neues Target für Antibiotika entdeckt und die Antibiotika Platensimycin (2006) und Platencin (2007) JesseW.-H. Li, et al. (2009). Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an EndlessFrontier? Science 325, 161

  8. Schematicreresentation of howtheinduction of antisense RNA leadsto differential growthsensitivitiesbetweentarget-depletedcellsandcontrolcellswithout antisense induction. Screening of naturalproductextracts with a two-plate assay. Sheo B Singh*, John W Phillips & Jun Wang (2007). Highly sensitive target-based whole-cell antibacterial discovery strategy by antisense RNA silencing. Current Opinion in Drug Discovery & Development 10(2):160-166

  9. Definition Antitumor Wirkstoffe • sie haben zytostatische, antineoplastische Wirkung • Antitumor Wirkstoffe sind ebenfalls niedermolekulare Sekundärmetabolite  z.B. Alkaloide, Tannine, Terpene, Taxane u.v.m. aus Pflanzen  oder z.B. Polyketide aus marinen Organismen • Seit einigen Jahren sind Proteinkinasen Targets für Antitumor Wirkstoffe (z.B. Erlotinib)

  10. Wirkstoffe aus Pflanzen Paclitaxel (Taxol) • isoliert aus Rinde der Eibe (Taxus brevifolia) und 1966 identifiziert • interagiert mit Tubulin, wirkt daher zytostatisch • gegen Ovarial - und Mammakarzinom  Problem: geringe Ausbeute und endliche Ressource • Semisynthetisches Analogon ist Docetaxel • Baccatin III (Vorstufe von Docetaxel) wird aus den Nadeln von Taxus baccatagewonnen

  11. Wirkstoffe aus Pflanzen • Seit 1994 ist komplette chemische Synthese von Paclitaxel möglich (insgesamt 7 Totalsynthesen)  über 20 Reaktionsschritte und geringe Ausbeuten machen Totalsynthese unwirtschaftlich • Seit 2002 Umstellung der Produktion von Paclitaxel auf Fermentation von Eibenzellen  23 mg/L Taxane pro Tag, davon 10 – 20% Paclitaxel • Durch Metabolic Engineering wurde Biosynthese von Paclitaxel in S. cerevisiaemöglich

  12. Wirkstoffe aus Pflanzen Adriana B da Rocha, Rafael M Lopes and Gilberto Schwartsmann (2001). Natural products in anticancer therapy, Current Opinion in Pharmacology 1:364–369

  13. Wirkstoffe aus marinen Organismen Bryostatin I aus dem Moostierchen Bugulaneritina • erstmals 1969 isoliert, 1971 Strukturaufklärung • gehört zu Polyketiden (genauer: Makrozyklisches Lakton) • Antagonist zu Phorbolester (Tumorpromotor), welches an Proteinkinase C (PKC) binden kann • PKC ist verantwortlich für Expression von Genen für Proliferation und Zellwachstum  wirkt zytostatisch, immunstimulierend und blutbildend  gegen Leukämie, Ovarial – und Mammakarzinom  Problem: geringe Ausbeute und aufwendige Beschaffung

  14. Wirkstoffe aus marinen Organismen Adriana B da Rocha, Rafael M Lopes and Gilberto Schwartsmann (2001). Natural products in anticancer therapy, Current Opinion in Pharmacology 1:364–369 • die Forschung konzentriert sich mittlerweile auf marine Mikroorganismen

  15. Zusammenfassung • hohe Diversität von Naturstoffen kann nicht durch kombinatorische Chemie erreicht werden • Metabolic und Genetic Engineering ist ein wichtiges Werkzeug, da viele Organismen nicht kultivierbar sind • Antisense differential sensitivityscreening liefert schnell Ergebnisse ganzer Extrakte • Marine Organismen bieten neue Leitstrukturen, die in Pflanzen und Mikroorganismen nicht vorkommen

  16. Literatur • Adriana B da Rocha, Rafael M Lopes and Gilberto Schwartsmann (2001). Natural products in anticancer therapy, Current Opinion in Pharmacology 1:364–369 • JesseW.-H. Li, et al. (2009). Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an EndlessFrontier? Science 325, 161 • Gerard D Wright (2010). Q&A: Antibiotic resistance: where does it come from and what can we do about it?, Wright BMC Biology. 8:123 • Alan L. Harvey (2008). Natural products in drugdiscovery, Drug Discovery Today Volume 13, Numbers 19/20 • Alan Harvey (2000). Strategiesfordiscoveringdrugsfrompreviouslyunexplorednaturalproducts, DDT Vol. 5, No. 7 • Sheo B Singh*, John W Phillips & Jun Wang (2007). Highly sensitive target-based whole-cell antibacterial discovery strategy by antisense RNA silencing. Current Opinion in Drug Discovery & Development 10(2):160-166 • http://mbmac3.biologie.uni-konstanz.de/0Lectures/Mitschrieb/J.pdf • http://edoc.ub.uni-muenchen.de/1875/1/Muelhaupt_Tanja.pdf • http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=20005 • http://www.uni-due.de/imperia/md/content/water-science/ws1112/1652_ws1112_sem__antibiotika_-_resistenzmechanismen_.pdf • http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=28386 • http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/artikel-arzneimittel-forschung/brustkrebs.html • http://www.laborundmore.de/archive/531692/Die-Eibe,-Freund-und-Helfer.html

  17. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

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