Prirodni mikronizirani progesteron (pm P 4 ) – učinak na perimplantacijsko razdoblje i trudnoću

1. Prirodni mikronizirani progesteron (pm P4) – učinak na perimplantacijsko razdoblje i trudnoću prof. dr. sc. Branko Radaković Klinika za ženske bolesti i porode KBC i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.

2. P4 iz žutog tijela (CL) i posteljice ima glavnu ulogu u održavanju trudnoće Rai, Lancet, 2006 • Od prekoncepcije do poroda: prirodni progesteron (P4) je bitan! Diedrich, Devroey, Griesinger, Di Renzo, da Fonseca, IFFS, Munchen 2010

3. Povijest (1) • Povišena aktivnost endogenog P4 - potrebna i bitna za razvoj i održanje trudnoće Zondek, Berlin, SV, 1931 • Nadomjesna terapija egzogenim P4 – može smanjiti rizik pobačaja u trudnica s ponavljanim pobačajima prva studija Swyer, BMJ, 1953 • Uklanjanje CL prije 7. tjedna trudnoće – gubitak trudnoće – spontani pobačaj! Csapo, AJOG, 1972

4. Povijest (2) • Trudnoća može biti održana poslije uklanjanja CL, nadomjesnom terapijom egzogenim P4 Csapo, AJOG, 1973 • Pad razine endogenog P4 – početak trudova u terminu ili prijevremeno Csapo, BMJ, 1974 Smith, NEJM, 2007 • Metaanaliza – 17 OHP-C – smanjuje broj prijevremenih poroda (PTB) i djece niske porođajne težine (LBW) Keirse, BJOG, 1990

5. Fiziološka uloga P4 u luteinskoj fazimenstruacijskog ciklusa (LP) • Potiče diferencijaciju stromalnih i epitelnih stanica endometrija • Smanjuje fiziološko odumiranje stanica neposredno prije menstruacije – priprema endometrij za implantaciju Norwitz, NEJM, 2001 Lovely, JCEM, 2005 • Inducira sekretornu transformaciju endometrija Bourgain, HR, 1990 • Pospješuje receptivnost endometrija Kolibianakis, RBO, 2002 • Potiče lokalnu vazodilataciju i relaksaciju uterusa poticanjem sinteze NO u decidui Bulleti, COOG, 2005

6. Fiziološka uloga P4 u održanju trudnoće Imunološka svojstva i učinci P4 • Potiče stvaranjeTH2 citokina (IL – 3;4;10) • Potiče stvaranje PIBF u TH2 limfocitima • Direktno inhibira djelovanje NK stanice • Potiče stvaranje LIF u limfocitima • Potiče stvaranje PP14 u endometriju • Povisuje omjer T-supresora (CD4) i T- citotoksičnih (CD8) • Usmjerava imunološki odgovor od staničnog (T-L,NK st.) prema humoralnom (B-L,plazma st.)

7. Modulira majčin imunološki odgovor – potiče majčinu imunološku toleranciju fetusa • Aktivacijom PIBF iz limfocita • Inhibira aktivnost NK st. • Potiče stvaranja TH2 citokina • Blokira TH1 stanični imunitet Arck, RBO, 2008 Piccini, RBO, 2006 • Podržava decidualizaciju i invaziju trofoblasta Arck, RBO, 2008 Lovely, JCEM, 2005 Liu, MAR, 2007

8. Ostali učinci P4 na održanje trudnoće • Smanjuje kontrakcije uterusa Chanrachakul, AJOG, 2005 Arck, RBO, 2008 • Pospješuje uteroplacentalnu cirkulaciju Liu, MHR, 2007 • Sprečava upalni odgovor fetusa Schwartz, AJOG, 2009 • Anksioklitički učinak na majku Bitran, JN, 1995

9. Indikacije za primjenu i učinak pmP4 u perimplantacijskom razdoblju i trudnoći • Podržna terapija (LPS) u luteinskoj fazi (LP) stimuliranih ciklusa žena u postupcima MO • U trudnica s prijetećim pobačajem (TM) i ponavljanim pobačajima (RM) • U trudnica s prijetećim prijevremenim porodom (PTD) i visokim rizikom za prijevremeni porod

10. Podržna terapija u luteinskoj fazi stimuliranih ciklusa žena u MO (LPS) • 1949. god. – prijevremeni početak menstruacije zbog deficita P4 (LPD), nadomjesna terapija egzogenim P4 Jones, JAMA, 1979 • Učestalost LPD u prirodnim ciklusima žena s ovulacijom i neplodnosti – 8,1% Rosenberg, FS, 1980 • LP svih stimuliranih ciklusa za IVF (GnRH-ag/ang.) – abnormalna luteinska faza – LPD! Edwards, BJOG, 1980 Fatemi, F,VV in ObGyn,2009 • Etiologija? • Suprafiziološka razina steroida u ranoj LP iz brojnih CL – inhibira oslobađanje LH ,neg. “feedback” na razini Htal.-Hfiza Fauser, Devroey, TEM, 2003

11. Podržna terapija pmP4 /LP – od najvećeg je značenja za uspjeh MO • 260 radova (1984-2010 god.) • Stimulacija ovulacije oštećuje receptivnost endometrija u LP/MO • pmP4 - vaginalno ili i.m.P4 – podjednaka uspješnost MO (broj trudnoća), nema koristi od dodatka estrogena • U ciklusima za OS/MO s GnRH ang., GnRH-ag. umjesto hCG za “triggering” ovulacije – hCG + pmP4 u LF, održan broj trudnoća Devroey, IFFS, 2010

12. Meta-analiza rezultata svih studija o LPS/pmP4 u žena OS/MO – broj terminskih trudnoća i broj živorođene djece • Vaginalni pmP4 – prvi izbor! • Nema dokaza da je bolji ishod s i.m.P4, hCG, dodatkom hCG ili E2 • Nema razlike u vaginalnim kapsulama i gelu (odabrati ono što je pacijentici najugodnije, najjeftinije, najjednostavnije) Griesinger, IFFS, 2010

13. Vaginalna primjena pmP4 – prvi izbor za LPS u OS za MO • Većina centara – 600 mg/d • 64% centara – vaginalni pmP4 • 66% centara – do 10-12 tjedana trudnoće • Vodeći terapijski izbor za LPS u OS za MO – tijekom zadnjih 20 god. www.ivf.worldwide.com On-line Besins Healthcare

14. Liječenje prijetećih (TM) i ponavljanih pobačaja (RM) pmP4 Kliničke studije više od 50 god.-P4 /o,i.m.,v • rane studije • Poboljšani ishodi trudnoća uz nadomjesni P4 Tho, GA, 1983, Daya, AJOG 1988 • 2 meta-analize RCT – konfliktni rezultati • Primjena P4, neuspješna za održanje rane trudnoće Goldstein, BJOG, 1989 • Primjena P4 – značajno bolji ishodi trudnoća u trudnica s RM Daya, BJOG, 1989

15. Meta-analiza, 14 studija, P4/placebo – RM • Nema značajne razlike u riziku za pobačaj • Subgrupa, tri studije (Swyer 1953, Goldzieher 1964, Le Vin 1964) • 91 žena, P4/placebo, RM • Značajno manje M (OR 0,39, CI 0,17, 0,91 • Studija, 180 žena, P4/hCG/bez terapije, RM • Značajno manje M (13,4%-48,29%) – uz P4 Oates-Whitehead, CDSR, 2003 El Zibdeh, JSMBM, 2005

16. Meta-analiza, 3 RCT, P4/placebo, M/RM • Nadomjesna terapija s P4 – korisna Haas, CDBR, 2008 • Meta-analiza, 4 RCT, P4/placebo, RM,ishodi tr. (Swyer 1953, Goldzieher 1964, Le Vin 1964 i El-Zibdeh 2008) - st. značajno manje pobačaja (42-69%) Coormarasamy, BMJ, 2011 • U tijeku velika multicentrična studija RM, nepoznate etiologije – profilaksa s pmP4 – vag, 400 mg u 1.trimestru ( do 12. tj.) – broj živorođene djece? Rezultati 2013! UK’s Health Technology Assessment program

17. pmP4 u prevenciji PTB • 5-13% trudnoća PTB • Glavni uzrok neonatalnog morbiditeta i mortaliteta • Zadnjih 50 godina nije smanjen broj PTB • Neadekvatne metode identifikacije rizičnih skupina • Neučinkovite metoda prevencije i terapije da Fonseca, SP, 2009

18. Nove spoznaje i studije – nazire li se rješenje problema? Fiziološka uloga P4 u sazrijevanju cerviksa i početku trudova • Pad razine endogenog P4 – “okidač” za početak trudova (termin, prijevremena) Csapo, BMJ, 1974 • Pad razine ili prestanak djelovanja P4 – ključna uloga u sazrijevanju cerviksa Challis, ER, 2000 • Pad razine P4 – indukcija posrednika upale – promjene u tkivu cerviksa i sazrijevanje Elovitz, JMFNM, 2008

19. P4 ima protuupalni učinak – inhibira upalnu reakciju koja je povezana s PTB Peltier, RBE, 2003 • P4 protuupalnim učinkom prevenira sazrijevanje cerviksa Xu, AJOG, 2008 Yellou, RS, 2009 • P4 – potiče relaksaciju endometrija sprečavanjem ekspresije CAP gena za kontrakcijske proteine connexin43(CXN43) i oxytocin-receptor gena(OXTR) preko PR-A i PR-B Simhan, NEJM, 2007 Zakar, NEJM, 2011

20. Mjerenje duljine cerviksa (CL) TVU krajem II/ početkom III trimestra trudnoće • Korisna metoda probira za procjenu vjerojatnosti prijevremenog poroda (PTB) Berghella, OG, 2007 • Prevencija • Cerclage cervicis • Profilaksa s P4 • Znanstveni dokazi o korisnosti primjene P4 u prevenciji prijevremenih trudova i PTB- ?!

21. Studije o učinkovitosti primjene egzogenog P4 u prevenciji PTB • RCT – učinak pmP4 (per os) na prijevremene trudove • Akutna faza – 400 mg/d, oralno/placebo • Faza održavanja – 1600-2400 mg/d oralno • Od 3.d. – 600 mg/d, oralno • P4 – oralno, koristan učinak, značajno smanjuje kontrakcija uterusa – bez nuspojava Erny, AJOG, 1986 • RCT – učinak pmP4 (per os) na prijeteći PTD • Akutna faza – 400 mg/d/placebo, (uz ß-mimetik) • Faza održavanja – 1200-1600 mg/d • Od 2.d. – 900 mg/d • P4 , peroralno – dobar tokolitički učinak uz značajnu redukciju ß-mimetika (doza, trajanje) Noblot, EJOGRB, 1991

22. Meta-analiza • 17-OHP-C, placebo ili bez terapije • PTB (< 37 tj.), djeca LBW (< 2500 g) • Manje PTB i djece LBW Keirse, BJOG, 1990 • Nije došlo do šire primjene u kliničkoj praksi?! • 10 godina niti jedna studija?! • Klinička studija – prevencija prijevremenog poroda s 17 OHP-C Meis, NEMJ, 2003

23. Danas – brojna RCT i meta-analize objavljene, u tijeku ili se planiraju - pmP4 (vaginalno, kapsule ili gel), 17 OHP-C i.m., razne doze • pmP4 – u prevenciji PTD • Trudnice bez simptoma, kratak cerviks (< 15mm) • pmP4,kapsule, 200 mg/d, vaginalno - učinkovit Berghella, CDSR, 2008 • Vaginalno – učinkovit u tercijarnoj profilaksi PTB poslije akutne tokolize Facchinetti, MM, 2009, Borna,ANZJOG, 2008 • Inhibira kontrakcije uterusa ( RCT- Ruddock ) Fonseca, AJOG, 2003, Ruddock, AJOG, 2008

24. pmP4, vaginalno,100-200 mg/d, prevencija PTB : • RCT - učinkovit u prevenciji PTB žena s prethodnim PTB i trudnica s kratkim cerviksom Fonseca, AJOG 2003, NEJM 2007 Rai, JGO 2009, Majhi, JGO 2009 Cetingoz, AGO 2010 • Meta-analize, pregledni članci • Koristan učinak P4 u prevenciji PTB u visokorizičnih trudnoća Rossi, AJOG 2009, Farine, JCOG 2008 Rode, AOGS 2009

25. RCT – pmP4 za održavanje tokolitičkog učinka poslije zaustavljenih prijevremenih trudova (parenteralna tokoliza) • 400 mg/d, vaginalno/ bez terapije – do poroda • Značajno duži period do poroda, manji postotak djece LBW i s RDS, više s većom porođajnom težinom • Kako djeluje? • Relaksira glatke mišiće miometrija (blokira učinak oksitocina, inhibira stvaranje GJ, spriječava aktivnost PSG) i smanjuje anksioznost majke Borna, ANZJOG, 2008

26. RCT, trudnice bez simptoma, CL < 15 mm, mpP4/placebo • PTD (<34 tj.), 44% manje (RR 0.56, CI 0.36-0.86) • Statistički značajno manji rizik neonatalne sepse (RR 0.28, CI 0.08-0.97) Fonseca, NEJM, 2007 • RCT, trudnice bez simptoma, CL < 28 mm, pmP4 - vaginalno/placebo • Manje ranih PTB (0%/29,6%, P=0,014) • Manji broj primitaka (15,8%/51,9%, P=0,016) i dana boravka u NICU (1,1/16,5 d, P=0,013) De Franco, VOG, 2007

27. Novi sistematski pregled i meta-analiza : skraćen cerviks, bez simptoma, pmP4 - vag./placebo • Značajno manje PTB (< 34 tj.) Dodd, OG, 2008 • RCT, trudnice sa simptomima, 25-34 tjedna, CL <25 mm, P4 (17 OHP-C)/ bez terapije • Smanjen rizik PTD (OR 0.15, CI 0.04-0.58) Facchinetti, AJOG, 2007 • Pregled literature (A-dokazi) – predlaže rutinski screening trudnica, TVU-CL-II/III trimestar i profilaktičku primjenu pmP4 ženama s jednoplodnom trudnoćom,prethodnim PTB i trudnicama-CL kraća od 28-15 mm Fonseca, SP, 2009

28. Postupnici – za prevenciju prijevremenog poroda (PTB) • Trudnice bez simptoma, prethodno PTB • pmP4, 200 mg/d, vag ili 17 OHP-C i.m. od II trimestra • dokazano učinkovit u prevenciji PTB • Trudnice bez simptoma, jedan plod, skraćen cerviks (<15mm) • pmP4 ili 17 OHP-C / placebo – smanjuje broj PTB • Trudnice, nulipare, jedan plod – uspješno zaustavljeni prijevremeni trudovi parenteralnomtokolizom • pmP4, 400 mg/d,vaginalno ili 375 mg/2x tjedno i.m. 17OHP-C • manji broj PTB (u odnosu na one bez terapije) (daljnje RCT!?) • U višeplodnih trudnoća – nema učinka?! • pmP4 – sigurniji od 17 OHP-C ! (GDM i FD u II/III tr.) Study Group on “Preterm birth”, ESPM, JMFNM, 2011

29. Značajan porast upotrebe pmP4 za prevenciju PTB (38-67%) u 2 godine • pmP4 treba preporučiti trudnicama koje su već imale prethodno PTD i onima s visokorizičnom trudnoćom (prijevremeni trudovi, skraćen cerviks) Henderson, AJP, 2009

30. ZAKLJUČAK pmP4 je terapijski izbor za: • Žene u postupcima OS/MO za LPS - Postoje znanstveni dokazi da je LP defektna, LPS s pmP4 značajno povisuje uspješnost MO • Trudnice sa simptomima prijetećeg spontanog pobačaja i one s prethodnim spontanim pobačajem - Sve je više znanstvenih dokaza, ali su potrebne dodatne kvalitetne RCT • Trudnice koje su već imale PTD ili imaju rizičnu trudnoću (prijevremeni trudovi ili skraćen cerviks) - Postoje znanstveni dokazi, potrebne dodatne kvalitetne RCT