Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

1. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Direttore Prof. L. M. Fabbri C.d.L Tecniche di Fisiopatologia Cardiocircolatoria e Perfusione Cardiovascolare La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)

2. DEFINIZIONE • La prima descrizione risale al 1967 riferita a 12 pazienti con dispnea acuta, cianosi refrattaria alla O2 terapia, ridotta compliance polmonare e infiltrati diffusi alla radiografia del torace (Ashbaugh DG et al. Lancet 1967; 2: 319-323) • Inizialmente chiamata “adult respiratory distress syndrome” viene ora definita “acute respiratory distress syndrome” poiché si può verificare anche nei bambini.

3. Nel 1988 la definizione, originariamente priva di riferimenti eziologici e fisiopatologici, fu modificata e basata su 4 elementi: • fase (acuta o cronica) • punteggio clinico-radiologico • eziologia • disfunzione d’organo extrapolmonare

6. Nel 1988 la definizione, originariamente priva di riferimenti eziologici e fisiopatologici, fu modificata e basata su 4 elementi: • fase (acuta o cronica) • punteggio clinico-radiologico • eziologia • disfunzione d’organo extrapolmonare • Tuttavia il punteggio clinico-radiologico non può essere usato per predire il risultato durate le prime 24-72 ore (solo dopo 3-4 giorni un punteggio >2.5 può essere indicativo di ARDS con necessità di prolungata ventilazione meccanica).

7. Nel 1988 la definizione, originariamente priva di riferimenti eziologici e fisiopatologici, fu modificata e basata su 4 elementi: • fase (acuta o cronica) • punteggio clinico-radiologico • eziologia • disfunzione d’organo extrapolmonare • Tuttavia il punteggio clinico-radiologico non può essere usato per predire il risultato durate le prime 24-72 ore. • Nel 1994, nuova definizione: • esordio acuto • infiltrati bilaterali all’Rx torace • PAWP < 18 mmHg o assenza di evidenza clinica di LAH • rapporto PaO2/FiO2< 200

9. QUADRO CLINICO • La fase acuta o essudativa è caratterizzata dal rapido instaurarsi di insufficienza respiratoria in un paziente con fattori di rischio per ARDS. Si ha di norma ipossiemia, anche marcata, refrattaria alla somministrazione di ossigeno supplementare. • Radiologicamente sono presenti infiltrati irregolari, asimmetrici, bilaterali con possibile ma non frequente versamento pleurico.

10. QUADRO CLINICO • La fase di guarigione è caratterizzata da una graduale risoluzione dell’ipossiemia e da un miglioramento della compliance. Normalmente, gli addensamenti radiografici si risolvono completamente. • In alcuni casi, tuttavia, la malattia progredisce verso l’alveolite fibrosante con persistente ipossiemia, aumento dello spazio morto alveolare e ulteriore riduzione della compliance. Si può avere ipertensione polmonare. All’Rx torace si hanno opacità lineari.

11. QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO • In fase acuta si ha perdita di cellule epiteliali alveolari e sono presenti membrane ialine e neutrofili intraalveolari. • Successivamente, si forma tessuto di granulazione negli spazi aerei distali con infiltrato infiammatorio cronico e deposizione di matrice extracellulare nel compartimento alveolare. • Nella fase fibrosante si ha riepitelizzazione alveolare con pneumociti di II tipo e successiva trasformazione a pneumociti di I tipo.

12. QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO • In fase acuta si ha perdita di cellule epiteliali alveolari e sono presenti membrane ialine e neutrofili intraalveolari. • Successivamente, si forma tessuto di granulazione negli spazi aerei distali con infiltrato infiammatorio cronico e deposizione di matrice extracellulare nel compartimento alveolare. • Nella fase fibrosante si ha riepitelizzazione alveolare con pneumociti di II tipo e successiva trasformazione a pneumociti di I tipo.

13. PATOGENESI • La fase acuta dell’ARDS è caratterizzata da un afflusso di fluido edematoso ricco di proteine negli spazi alveolari per aumentata permeabilità della barriera alveolo-capillare. • Il grado di danno epiteliale alveolare è un importante predittore dell’esito e ha numerose conseguenze: contribuisce alla inondazione alveolare e ostacola la rimozione dell’edema, riduce la produzione e il turnover del surfactante, può predisporre allo shock settico nei pazienti con polmonite batterica, favorisce l’evoluzione in fibrosi.

14. PATOGENESI • Un ruolo importante è giocato dai PMN neutrofili. L’accumulo di neutrofili è precoce e marcato, sia negli alveoli che nel BAL. • Tuttavia, ARDS si può verificare anche in pazienti neutropenici e la somministrazione di GM-CSF non migliora la severità del quadro. • La reazione infiammatoria nell’ARDS è iniziata e mantenuta da una rete complessa di citochine (IL-8, IL-1, IL-10, MIF) e altri mediatori prodotti localmente da vari tipi cellulari. • Altre reazioni coinvolgono il sistema coagulativo e il surfactante.

15. Ventilator-Induced Lung Injury (VILI) • Vi è evidenza sperimentale che in alcuni casi la ventilazione meccanica ad alti volumi e pressioni può aumentare il danno polmonare ed aumentare l’edema (VILI). • L’apertura e chiusura ciclica di alveoli atelettasici e l’iperdistensione alveolare in pazienti ventilati ai volumi correnti tradizionali (10-15 ml/kg) possono iniziare una cascata di eventi pro-infiammatori che contribuiscono all’instaurarsi del deficit multiorgano.

16. EVOLUZIONE • Dopo la fase acuta, alcuni pazienti hanno un progressivo miglioramento e una risoluzione del quadro. Altri invece hanno una progressione verso la fibrosi che può iniziare precocemente (5-7 giorni dalla diagnosi). • Gli spazi alveolari si riempiono di cellule mesenchimali e loro prodotti e vasi neoformati. • L’evoluzione fibrosante è associata ad una prognosi peggiore e la precoce presenza di procollagene III nel BAL è associata con quadri più severi e con un aumentato rischio di morte.

17. RISOLUZIONE • Dopo la fase acuta, alcuni pazienti hanno un progressivo miglioramento e una risoluzione del quadro. Altri invece hanno una progressione verso la fibrosi che può iniziare precocemente (5-7 giorni dalla diagnosi). • Gli spazi alveolari si riempiono di cellule mesenchimali e loro prodotti e vasi neoformati. • L’evoluzione fibrosante è associata ad una prognosi peggiore e la precoce presenza di procollagene III nel BAL è associata con quadri più severi e con un aumentato rischio di morte.

18. RISOLUZIONE • L’edema è risolto da trasporto attivo di Na+ e Cl- seguiti passivamente da H2O attraverso le acquaporine sulle cellule di I tipo. • Le proteine insolubili sono rimosse per diffusione, endocitosi dalle cellule epiteliali e fagocitosi dai macrofagi. • La riepitelizzazione avviene per azione dei pneumociti di II tipo, che proliferano sulla MB denudata, stimolati da fattori di crescita. • I neutrofili vengono rimossi per apoptosi.

19. RISOLUZIONE • L’edema è risolto da trasporto attivo di Na+ e Cl- seguiti passivamente da H2O attraverso le acquaporine sulle cellule di I tipo. • Le proteine insolubili sono rimosse per diffusione, endocitosi dalle cellule epiteliali e fagocitosi dai macrofagi. • La riepitelizzazione avviene per azione dei pneumociti di II tipo, che proliferano sulla MB denudata, stimolati da fattori di crescita come il KGF. • I neutrofili vengono rimossi per apoptosi.

20. RISOLUZIONE • L’edema è risolto da trasporto attivo di Na+ e Cl- seguiti passivamente da H2O attraverso le acquaporine sulle cellule di I tipo. • Le proteine insolubili sono rimosse per diffusione, endocitosi dalle cellule epiteliali e fagocitosi dai macrofagi. • La riepitelizzazione avviene per azione dei pneumociti di II tipo, che proliferano sulla MB denudata, stimolati da fattori di crescita come il KGF. • I neutrofili vengono rimossi per apoptosi.

21. TERAPIA • Occorre ricercare attentamente e trattare le cause scatenanti, con particolare riferimento alle infezioni. • Prevenzione delle tromboembolie e sanguinamenti gastrointestinali e assicurare adeguata nutrizione per via enterale. • Mantenere il volume intravascolare ai livelli minori che consentono un’adeguata perfusione sistemica. • Nessun presidio farmacologico orientato in senso fisiopatologico si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità.

22. TERAPIA • Il cardine della terapia è la ventilazione meccanica. Un volume corrente corrispondente a 12-15 ml/kg di peso corporeo è raccomandato nell’ARDS. Tuttavia, è possibile che esso provochi l’instaurarsi di VILI. • L’impiego di volumi correnti inferiori (6 ml/kg) protegge dalla reazione infiammatoria e riduce la mortalità di oltre il 20%.

23. TERAPIA • Per proteggere i polmoni durante la ventilazione meccanica è stata introdotta la ventilazione oscillatoria ad alta frequenza (HFOV). • HFOV oscilla il polmone attorno ad una pressione media nelle vie aeree (mPaw) costante e maggiore a quella applicata durante la ventilazione convenzionale. Ciò consente di mantenere il recruitment alveolare, evitando basse PEEP e alte pressioni di picco, e aumentare l’ossigenazione.

24. TERAPIA • In questo modo si riescono a mantenere mPaw elevate, che consentono di mantenere aperte le vie aeree che tendono a chiudersi per effetto della gravità ed assicurare un miglior rapporto ventilazione/perfusione. • Questo tipo di ventilazione ha mostrato una associazione con una migliore sopravvivenza dopo 3 mesi di trattamento.