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UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA

UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA. Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche. Clinica Chirurgica Generale 3 a. Direttore: Prof. G. Favia. I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP STATO DEL’ARTE. Bari 2010. Bari 2010. Carc. Cutanei a Cell. di Merkel. K Midoll. Tiroide.

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Presentation Transcript

  1. UNIVERSITA’ Degli Studi Di PADOVA Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche Clinica Chirurgica Generale 3a Direttore: Prof. G. Favia

  2. I TUMORI NEUROENDOCRINI GEP STATO DEL’ARTE Bari 2010 Bari 2010

  3. Carc. Cutanei a Cell. di Merkel K Midoll. Tiroide Feocromocitomi Paragangliomi IPT SNED Sindromi Poliendocrine Tumori Neuroendocrini Polmone Tumori Ipofisi ? Tumori Pancreatici . Tumori Gastroent. GEP

  4. TUMORI SNED Definizione attuale Tumori inattivi od attivi funzionalmente per secrezione di ormoni e peptidi da parte di cellule disperse nell’organismo che costituiscono il SNE-GEP Essi sono caratterizzati da: Variabilità Biologica Mutabilità Clinica Latenza sintomatologica Ritardo diagnostico

  5. Karzinoide Tumoren S. Oberndorfer. Frank Z Pathol 1 1907; 1: 426–429 “Ileal tumors, originating from the enterochromaffin cells (EC) that produce serotonin, characterized by a better prognosis in comparison with adenocarcinomas”

  6. Epidemiologia I. Modlin et al. Cancer 2003; 97 : 934–959 • Incremento 720% negli ultimi 30 aa dei GD-NETs Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

  7. Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Sopravvivenza Nessuna variazione nella prognosi!!! Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

  8. Caratteristiche Biologiche dei tumori SNED • Nodosità giallastre uniche o multiple • Crescita lenta • Discreto potenziale maligno • Multifocalità nel 40% dei casi • Associazione con altre neoplasie

  9. CLINICA FORME NON FUNZIONANTI G.E.P. SNEDs Biologic. Inattivi FORME FUNZIONANTI G.EP. SNEDt Biologic. Attivi

  10. ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNE-GEP Mutazione parziale o tot. degli alleli Mutazione di entrambi Mutazione di un allele Forme recessive TNE Duodenali e Pancreatici gli alleli ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NEI TUMORI SNED Perdita cr.18 K-ras/N-ras MEN 1(APC gene) (cr.1 e11q) P53(aneuploid./G3) Mutaz gene b-catenina Forme dominanti Tumori N.E. G.I (carcinoidi) TNE Gastrici Carcinoidi Leotela M et al. Endocrine-Related Cancer 2003; 10: 437–450

  11. TIPO DI ALTERAZIONE EFFETTO Mutazione gene per la MEN 1 ForegutNETSs IperespressioneTGFa e EGFR HindgutNETs Alterazione p53 > aneuploidia/G3 Alterazioni N- Ras forme gastriche Lollgen RM et al. Int J Cancer. 2001;92:812-15

  12. GI-NETs (CARCINOIDI) (EC Cell Series) • CELLULE EC CELLULE ECL • GI-NETs (CARCINOIDI) • Ubiquitarie Stomaco

  13. CLASSIFICAZIONE WHO Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2nd ed. Berlin: Springer, 2000: 56-70 TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI FUNZIONANTI / NON FUNZIONANTI benigni <2 cm,< 2 mitosi, <2% Ki67 cell./10HPF potenz.maligni >2cm, >2 mitosi, >2%Ki67 cell./10HPF CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI A BASSO GRADO DI MALIGNITÀ FUNZIONANTI – NON FUNZIONANTI Evidente invasione locale e/o metastasi CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ PRINCIPALMENTE NON FUNZIONANTI Metastasi a distanza Necrosi centrale, >10 mitosi/10HPF, >15%Ki 67 cell.

  14. I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodeno-Pancreatici(9%) TNE dello Stomaco TNE del Duodeno TNE del Pancreas circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs. Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni 1-3% di tutti i tumori duodenali 2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi 3-4 casi/1.000.000/anno 1% dei tumori pancreatici Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004 Goldfain 1989, Modlin 1993, Bieligk 1995

  15. NETs TUMORS ANATOMIA PATOLOGICA Diagnosi di Natura • Esame Istologico • Immunoistochimica

  16. Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Serum Markers utili per Monitoraggio terapia e progress. malattia Indicatori prognostici Diagnosi Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

  17. Cromogranina A SVANTAGGI VANTAGGI • Elevata sensibilità • + nei SNEDt non funzionanti • Staging correlato • Prognostico • Follow up • Bassa specificità • Aumenta anche per: • K prostata • IRC • Traumi • Ipertensione • IBD • Gastrite atrofica Eriksson B et al. Digestion 2000; 62 (S1): 33-38

  18. Sensibilità della CgA in funzione della diffusione della malattia Loco-regionale38.0 23.1 10.0 Metastasi Fegato 78.0 36.9 18.2 “ Polmone 80.0 20.0 0 “ Scheletro 66.7 28.6 0 “ Multiple 64.7 43.7 28.6 Estens. Malattia CgA% NSE% CEA% Bombardieri et al. 2001

  19. Tumori endocrini del pancreas Differente risposta dei Markers nei tumori a diversa differenziazione Tum. N.Endocrino ben differenziato++(+/-) ++ ++ Carcinoma Endocrino - ++ ++ scarsam. differenziato Cromogranina A Sinaptofisina NSE

  20. TNE-GEP Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale Intestino CefalicoIntestino MedioIntestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodenoa Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon Istamina, 5HTP, ACTH,Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Insul. Gastr. Glucag. ecc. Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA

  21. Sintomatologia in rapporto alla sede

  22. TUMORI GEP-SNED Presenza della Sindrome (7-10%) dei casi in rapporto a • Sede della Neoplasia e sua derivazione embriologica • Tipo di ormone secreto • Presenza di metastasi epatiche o • Salto del filtro epatico

  23. SINDROME DA CARCINOIDE Massironi S. World J Gastroenterol 2008; 14: 5377-5384

  24. COMPORTAMENTO TUMORI GEP-SNED Paradigma Tumori Paradigma Tumori Paradigma tSNED Metastasi Metastasi Linfonodi Tumore primitivo Linfonodi Tumore primitivo

  25. TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede • Rx Tubo Diger. Clisma Opaco • TC, RMN • Endoscopia Digestiva +/- US • Octreoscan • PET TC

  26. TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede 1 8F-FDG PET 85-100%(nei Tum. Metastatizzati ed altamente indifferenziati) .

  27. Pancreas NETs Indagini di localizzazione Sensibilità Indagine Insulinoma Gastrinoma Sampling portale 70-85% 60-90% Arteriografia 45-90% 35-70% + calcio 80-100% - + secretina - 55-100% Doppman ‘95, Reznik ‘97, Kuzin ’98, Aoki ’99, Imamura ‘93, Thompson ‘94, Jensen ‘97, Norton ‘98

  28. TUMORI GEP-SNED Diagnosi di sede EGDS

  29. TUMORI GEP-SNED Valutazione Estensione Malattia • Eco-endoscopia • Interessam. parete gastrica • Localizzazione del tumore

  30. TUMORI GEP-SNED Octreoscan • Elevata Sensibilità • Nell’80% degli SNEDt esistono recettori • per l’octreotide (SSTR-2). • Oltre il 90% degli SNEDt capta l’octreotide marcato con 111-In • Bassa Specificità

  31. Octreoscan

  32. PET-TC PET-TC Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

  33. Dimensioni del T e Metastasi Tumore < 1 cm 2% linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% linfatiche ed epatiche Tumore > 2 cm 70-100% linfatiche ed epatiche

  34. Tumori Neuroendocrini GEP Sindrome da Carcinoide SEDE METASTASI Sindrome Carcinoide. • Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% • Ileo 35 – 45%60 – 70% • Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% • Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% • Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% • Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0% • Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%

  35. Tumori Neuroendocrini GEP Sopravvivenza e Diffusione di malattia Sopravvivenza a 5 aa. % Localizzati Regionale A Distanza Stomaco 74 35 10 Ileo 74 73 40 Appendice 94 84 26 Colon 90 66 22 Retto 90 40 22 Altre Sedi 84 55 7 Gustaffson G I. Curr Op Onc2008, 20:1–12

  36. NETs Trattamento 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati 2. Controllo della crescita tumorale

  37. NETs Trattamento 1.Controllo dei sintomi ormono-correlati •Rimozione chirurgica in assenza di metastasi - Enucleazione - Pancreasectomia parziale (MEN-I) - DCP - Resezione intestinale - Resezioni laparoscopiche (!) Service 1991, Wayne 1997, Kuzin 1998, Spitz 2000 •Debulking chirurgico •Chemioembolizzazione di meta epatiche

  38. Rimozione chirurgica in assenza di metastasi

  39. Pancreatic NETs Tumori Occulti Tattica Chirurgica Esplorazione chirurgica Ecografia intraoperatoria Determinazione ormonale rapida + Reperimento - problema (?) exeresi

  40. NETs Debulking Consente un miglioramento della situazione clinica Permette l’impiego della Chemioterapia

  41. NETs Trattamento Metastasi Epatiche Resezione Tecniche Ablative ● Chemioembolizzazione ● Radiofrequenza ● Ecc.

  42. NETs Trattamento 1. Controllo dei sintomi ormono-correlati 2. Controllo della crescita tumorale

  43. NETs Trattamento 2. Controllo della crescita tumorale • Trattamento medico - α-interferone - chemioterapia - analoghi somatostatina: • Terapia radioguidata - octreotide marcato con indio/ittrio/lutezio • Trapianto di fegato

  44. Pancreatic NETs Controllo medico della sindrome • Insulinoma diazossido • Gastrinoma inibitori pompa protonica • Glucagonoma Octreotide/Lanreotide • Vipoma Octreotide/Lanreotide • Altri Octreotide/Lanreotide

  45. Meccanismi d’azione della SST Meccanismi d’azione della SST I recettori sono presenti in >90% tumori GEP SST inibisce la proliferazione per stimolaz. della fosfo-tirosin-fosfatasi SST ed Analoghi I recettori mediano l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi

  46. NETs Meccanismi d’azione degli Effetti Antiproliferativi dell’α-interferone Induzione del sistema 2,-5 oligoadenylate-RNAsi Effetti sul sistema immunitario Cellula Tumorale Effetti vascolari: inibizione angiogenesi per downregulation di BFGF-mRNA Soppressione dei protoncogeni che inducono la proliferazione

  47. NETs Trattamento farmacologico Efficacia • -Interferone • (risposta nel 40% dei pz per 13,5 mesi) • Chemioterapia (STZ + 5FU) • (Risposta nel 63% dei paz. per 17,4 mesi) Maton 1993, Modlin 1993, Arnold 1994, Gill 1997

  48. Pancreatic NETs Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up Tempo di sopravvivenza nei Responders e nei non-Responders dalla cessazione della terapia combinata (SMS/IFN) all’ultimo follow-up 100 80 responder Pazienti % 60 Non responder 40 20 0 20 40 60 80 100 Sopravvivenza dopo progressione del tumore (in mesi)

  49. Tumori Neuroendocrini GastroEnteroPancreatici (GEP NETs) Nuove Terapie Modlin IM et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72

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