Inmaculada Pagán Muñoz David López Motos Fina Parra García Gema Ruiz García

1. Inmaculada Pagán Muñoz David López Motos Fina Parra García Gema Ruiz García Servicio Anatomía Patológica Hospital Virgen de la Arrixaca

2. Caso Clínico • Niña de 2 años • Anticuerpos antitransglutaminasa elevados • Endoscopia: zonas agrietadas a nivel de bulbo y segunda porción duodenal que pueden corresponder a atrofia.

5. HISTORIA • Siglo I o II: “…una enfermedad celiaca de naturaleza crónica…” Aretaeus de Capadocia • 1888: Descripción original por Gee. • 1940: Dicke identificó la relación del gluten con la enfermedad celiaca. • 1990: Marsh propone una clasificación según los patrones histológicos. • 1999: Oberhüber modifica esta clasificación.

7. DEFINICIÓN Trastorno inmunitario sistémico mediado por el gluten y prolaminas relacionadas, en individuos genéticamente predispuestos y caracterizado por la presencia de una combinación variable de manifestaciones clínicas dependientes del consumo de gluten, anticuerpos específicos, haplotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8 y enteropatía.

8. Figure 2 Mechanisms of mucosal damage in coeliac disease Gluten peptides can be transported across the intestinal epithelium either paracellularly (blue route) as a consequence of impaired mucosal integrity attributable to increased release of zonulin, or... Antonio Di Sabatino , Gino Roberto Corazza The Lancet, Volume 373, Issue 9673, 2009, 1480 - 1493

9. Clínica • Sintomática • Silente • Latente • Potencial

10. DIAGNÓSTICO • Clínica • Anticuerpos • Genética • Anatomía patológica.

11. CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDAD CELIACA * Si, en algún momento de la enfermedad

14. Según la ESPGHAN un informe de biopsia debe incluir: • Descripción de la orientación. • Evaluación de las vellosidades. (Normales o grado de atrofia). • Evaluación de las criptas. • Relación vellosidad/cripta. • Número de linfocitos intraepiteliales.

15. Biopsia de intestino delgado: localización y número • El número de biopsias se ha incrementado notablemente a lo largo de los años. • Aumento en el diagnóstico de formas atípicas de enfermedad celiaca. • Aumento en el uso de endoscopia. • La enfermedad puede ser parcheada, y coexistir zonas afectas con zonas normales. • Cuidado con las biopsias superficiales, que no contienen muscularismucosae: pueden ser fácilmente malinterpretadas como diagnósticas de enfermedad celiaca.

16. Bulbo duodenal • Zona más frecuentemente afecta. • Biopsias deben ser interpretadas con precaución: Expuesta a ácido gástrico lesión péptica Glándulas de Brunner prominentes apariencia de mucosa aplanada.

18. Biopsia de intestino delgado localización y número: • Asociación Americana de Gastroenterología: 6 biopsias. • ESPGHAN: 5 biopsias, una de bulbo y otras 4 de 2º y 3º porción duodenal. • Ensari: Al menos 4, de la que alguna sea del bulbo.

19. ¿Qué es normal? • 3 o 4 vellosidades consecutivas con una relación vellosidad/cripta normal. • Relación normal: 3:1 a 5:1 • Depende de la localización de la biopsia • Las vellosidades aumentan de tamaño distalmente (2 en bulbo, 3 en duodeno y 5 en yeyuno). • La distribución normal de los linfocitos en las vellosidades: • Decreciendo desde la base hasta la punta. • Máximo de 20 linfocitos por 100 enterocitos. • Podemos encontrar otras células inflamatorias (Plasmáticas, eosinófilos, macrófagos).

20. ¿Qué es normal?

22. ¿Qué es normal? • Podemos descartar enfermedad celiaca. • Para esto necesitamos una biopsia bien orientada con vellosidades verticales a la muscularis mucosae.

23. LINFOCITOS INTRAEPITELIALES • Posibles responsables del daño epitelial observado en la enfermedad celiaca. • Linfocitos T: CD3, CD4, CD8 • El número de linfocitos que se considera normal ha variado a lo largo de los años y se ha reducido considerablemente. • 25 22 20 por 100 enterocitos

24. RAZONES DE LA DISMINUCIÓN EN EL NÚMERO DE LINFOCITOS • Cambio en la localización de la biopsia: • Mucosa yeyunal contiene de forma normal más linfocitos que la duodenal. • Disminución del grosor de las secciones. • Aplicación de inmunohistoquímica

25. El número total de linfocitos varía en los estudios según el grosor de la sección • Marsh: 40/100 en 7 µm • Haya 25/100 en 4 µm • Veress 20/100 en 3 µm • Jarvinen 4.2/20 en 3 µm

26. LIMITE ALTO DE LA NORMALIDAD ACTUAL • 20 linfocitos por 100 enterocitos. • 25 linfocitos por 100 enterocitos si se usa tinción con CD3

27. ¿Contamos o no contamos? • Tradicional: número de linfocitos por 100 enterocitos. • Método de “las puntas”: • En 5 vellosidades bien orientadas con al menos 20 enterocitos en cada punta. • Normal: ≤5 linfocitos por cada 20 enterocitos. • LIE: ≥6 linfocitos/20 enterocitos.

28. ¿Contamos o no contamos? • El contaje se dificulta por la superposición de núcleos, y la similitud de los linfocitos a núcleos de enterocitos. • No contar en zonas suprayacentes a agregados linfoides. • En la práctica es muy importante valorar la distribución de los linfocitos. • Normal: decreciente hacia las puntas • Celiaquía: Aumento de linfocitos en las puntas con aspecto de aumento de difuso de linfocitos en el epitelio.

30. CD3 • Útil en casos dudosos • Precaución en los casos dudosos: Si no se está familiarizado con su uso se puede aumentar el diagnóstico de linfocitosis por la fácil identificación de linfocitos.

31. NORMAL CD3 ENFERMEDAD CELIACA CD3

32. 25

33. Causas de aumento en el número de linfocitos intraepiteliales • Hipersensibilidad a alimentos sin gluten: leche de vaca, arroz, pescado. • Ulcera péptica • Gastroduodenitis asociada a HP • Infecciones (virus, Giardia, Cryptosporidium) • Sobrecrecimiento bacteriano. • Drogas: Antiinflamatorios no esteroideos, IBP • Deficit de IgA • Inmunodeficiencia variable común • Enfermedad inflamatoria intestinal • Enfermedad injerto contra huesped • Alteraciones inmunológicas: artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico. • Colitis colágena y linfocítica • Sindrome de intestino irritable

34. UTILIDAD DE LA LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL

35. UTILIDAD DE LA LINFOCITOSIS INTRAEPITELIAL • Sólo el 10% de las personas con linfocitosis intraepitelial tienen enfermedad celiaca • Si se utiliza el método de las “puntas” se aumenta la especificidad para enfermedad celíaca • La mayoría de los autores coinciden en que si se observa linfocitosis intraepitelial debe mencionarse en el informe.

36. CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD CELIACA

37. MARSH 1 o lesión infiltrativa • Aumento del número de linfocitos intraepiteliales en mucosa normal con índice criptas/vellosidades normal • El aumento de linfocitos es el primer efecto de la enfermedad celiaca

38. MARSH 2 o lesión hiperplásica • Hiperplasia de criptas con vellosidades normales mostrando un aumento de linfocitos intraepiteliales. • Estudios en intestinos de rata (Mowat y Ferguson) demostraron que la hiperplasia de criptas sigue a la linfocitosis intraepitelial. • Se demostró así que este hecho precede a la atrofia vellositaria, y no es una medida compensatoria a la atrofia.

39. MARSH 2 o lesión hiperplásica • La hiperplasia de criptas en ausencia de atrofia vellositaria existe, pero en la práctica no se observa. (Dermatitis herpetiforme) • Esto ha llevado a confusión entre los patólogos que han diagnosticado Marsh 2 con vellosidades cortas y hiperplasia de criptas

40. MARSH 3 (Oberhuber) • 3 A: Atrofia vellositaria leve. • Leve acortamiento de las vellosidades • 3 B: Atrofia vellositaria marcada. • Sólo algunas vellosidades cortas presentes • 3 C: Mucosa completamente aplanada • Variaciones intra e interobservador importantes

41. MARSH 4 o lesión atrófica • Mucosa plana con hipoplasia de criptas y leve inflamación • Muy rara • Generalmente se observa en pacientes con enfermedad celiaca refractaria, yeyunoileítis ulcerativa o pacientes que desarrollan un linfoma de células T asociado a enteropatía.

42. ENFERMEDAD CELIACA REFRACTARIA • Se define como la persistencia de malabsorción y atrofia de vellosidades después de 1 año de dieta libre de gluten estricta. • Menos del 50% de los pacientes cumplen la dieta de forma estricta. • El diagnóstico requiere excluir otras causas de atrofia de vellosidades.

43. ENFERMEDAD CELIACA REFRACTARIA • Se trata de dos entidades distintas • ECR tipo I: Indistinguible de la enfermedad celiaca activa excepto por continuar tras la retirada del gluten. • ECR tipo II: Linfoma intestinal de bajo grado caracterizado por una expansión clonal de linfocitos intraepiteliales intestinales anormales.

44. ECR tipo II • Requiere un análisis especializado de los linfocitos intraepiteliales intestinales: IHQ, Citometría de flujo y PCR. • Supervivencia a los 5 años: 50%.

45. Corazza & Villanaci 2005 • Grado A: Lesión no atrófica. • Grado B: Lesión atrófica • Grado B1: Relación cripta/vellosidad menor de 3 a 1. • Grado B2: Mucosa totalmente plana, sin vellosidades detectables.

46. Ensari 2010 • Tipo 1: Vellosidades normales con linfocitosis intraepitelial • Tipo 2: Vellosidades acortadas (<3:1 o <2:1 en bulbo) • Tipo 3: Mucosa complatemente plana con linfocitosis intraepitelial e hiperplasia de criptas.

47. Ensari 2010

50. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ATROFIA VELLOSITARIA • Enfermedad celiaca refractaria • Sprue colágeno • Infecciones: Sprue tropical • Enteropatía autoinmune • Inmunodeficiencia variable común • Enfermedad injerto contra huesped • Enfermedad inflamatoria intestinal • Drogas: micofenolato mofetilo, colchicina • Radioquimioterapia • Deficit nutricional • Gastroenteritis eosinofílica • Sobrecrecimiento bacteriano • Linfoma