Autres Thérapies Ciblées dans le Cancer du Sein

1. Autres Thérapies Ciblées dans le Cancer du Sein A. BENSALEM Oncologie Médicale Constantine Algérie 14 Novembre 2008

2. THERAPIES CIBLEES Approches thérapeutiques utilisant des drogues capables de neutraliser spécifiquement l’activité de molécules biologiques participant à la progression tumorale

3. Tyrosine Kinase • Dans de nombreux Kcs, les R TK sont surexprimés car la TKase a une action constitutive. => activation des cascades de transduction ayant pour cible les facteurs de transcription. Cela provoque une prolifération cellulaire incontrôlée et donc la propagation du cancer

4. Diversité des RTK • Il existe différents récepteurs : • Récepteurs à EGF, à PDGF, à FGF, à VEGF…

5. Récepteurs à EGFR: (Epidermal Growth Factor Receptor) • : 4 types de récepteurs : HER1, HER2, HER3 et HER4 (également appelés ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4). • Son activation provoque une  de l’angiogénèse, de la prolifération cellulaire, du nombre de métastases et ↓ le phénomène d’apoptose

6. PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) • est aussi un RTK. • Le PDGF  la synthèse decertaines protéines, l'activité de la stromélysine (une collagénase) et la proliférationcellulaire. Il a un effet vasoconstricteur et angiogénique

7. Protéine Ras • : protéine G la + étudiée et c’est une des protéines intermédiaires entre les récepteurs et les facteurs de transcription de l’ADN. • La voie Ras semble responsable de l’ de la prolifération, de la ↓ del’apoptose, de l’induction de la néo-vascularisation.

8. VEGF(facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) • L’angiogénèse (néo-vascularisation) est sous contrôle de l’action concertée de plusieurs facteurs:Parmi ces polypeptides, le facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2) et le VEGF • L’apparition de néo vaisseaux est aussi sous le contrôle d’une 20aine d’autres facteurs angiogéniques (TGF, EGF, PDGF, IGF, TNF-α…) • la néo vascularisation déclenchée par une tumeur est particulière: DESORDONNEE

9. Gène p53 Sur le chromosome 17 chez l’Homme, le gène p53 est altéré dans plus de 50% des cancers

10. La caractérisation de Cibles reste difficile en l’absence d’élément net d’orientation

11. Caractérisation de Cibles Moléculaires dans les Cancers du Sein 11 Les études moléculaires à haut débit n’ont pas caractérisé de cible nouvelle Mais de nombreuses cibles sont déjà connues et ont permis la construction de médicaments spécifiques

12. Les Cibles Connues

13. Thérapies ciblées anti-Her2 CONFIRMATION : L’histoire naturelle du cancer du sein Her2 + a complètement changé

14. Thérapies ciblées : associations potentielles pour cancer du sein Her2+

15. GEFITINIB (Iressa) • a/ Présentation: Cp 250mg • b/ Posologie: 250mg PO/J en 1 prise • c/ Mode d’Action: inhibiteur de la TK du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TKI). • d/ EII: Nausées, Vomissements, Diarrhée, Éruptions cutanées, Dés fois une pneumopathie interstitielle ou des hémorragies digestives

16. R Anastrozole (A) + placebo vsanastrozole + gefitinib (G) Anastrozole 93 patientes ménopausées RH +, Première ligne métastatique 46% m+ viscérales Objectif principal : SSP Anastrozole + Gefitinib M. Cristofanelli et al. ASCO 2008. Abstract 1012

17. Lapatinib (Tyverb) • a/ Présentation: cp à 250mg • b/ Indications: en association à la Capécitabine dans le Trt du Kc du sein avancé ou M+ avec surexpression des récepteurs ErbB2, chez les Ptes avec une récidive après ou réfractaires à un traitement préalable au Trastuzumab. • c/ Posologie: 1250mg/J PO 1 prise, 1H après les repas • d/ Mode d’action: bloque de manière réversible la TK associée aux récepteurs HER2 et aussi au récepteur épidermique de croissance « EGFR » ou HER1. • e/ EII: diarrhées,nausées, vomissements, érythro-dysesthésie palmo-plantaire et rash,Anorexie, Insomnie, Céphalées, Affections cardiaques : ↓ de la FEVG

18. Lapatinib (L) vs Trastuzumab + lapatinib (T+L)(O’Shaughnessy J ; Abstract 1015) Lapatinib 1500 mg/j 296 patientes HER2 + Phase métastatique Après progression sous T Médiane lignes de traitement avec T = 3 Objectif principal : SSP R Lapatinib 1000 mg/j + trastuzumab hebdo

19. Evaluation de la corrélation entre efficacité du lapatinib et amplification/expression HER2 et EGFR (Press et al, Abst 1007) ASCO2008 EGF 30001 (Di léo et al, ASCO 2007) EGF 100151 (Geyer et al, NEJM 2006) R Paclitaxel 175 mg/m²/3 sem. Lapatinib 1500 mg/j Capecitabine 2000 mg/m²/j Lapatinib 1250 mg/j R Paclitaxel 175 mg/m²/3 sem. Placebo Capecitabine 2500 mg/m²/j CSM HER2 +, n = 399 CSM HER2- ou inconnu, n = 579 • Globalement bonne corrélation entre : • Amplification HER2 (FISH), mRNA (RT-PCR) et immuno-expression • mRNA EGFR (RT-PCR) et immuno-expression

20. Evaluation de la corrélation entre efficacité du lapatinib et amplification/expression HER2 et EGFR (Press et al, Abst 1007) ASCO2008 Survie sans progression dans les essais EGF30001 et EGF100151 1,0 1,0 1,0 L+C ou L-P (n=183) C ou P (n=162) L+C ou L-P (n=141) C ou P (n=138) 0,9 0,9 0,9 L+C ou L-P (n=123) C ou P (n=114) Proportion progression free Proportion progression free Proportion progression free 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7 p=0,0001 HR = 0,47 P=0,0001 HR = 0,46 p=0,4281 HR = 1,13 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0 0 0 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 Temps (semaines) Temps (semaines) Temps (semaines) HER2 FISH-positive HER2 IHC3+ HER2 FISH-négative et IHC 0 L+C ou L+P C ou P seul • Seules les patientes HER2 FISH+ et/ou IHC3+ bénéficient du lapatinib (TTP, OR et bénéfice clinique) • 10% de patientes FISH+ chez IHC 0, 1+ : bénéfice thérapeutique • 3% IHC 3+ FISH- : bénéfice ? • Aucun impact expression EGFR (protéines ou mRNA)

21. Pazopanib • Inhibiteur de VEGF. Pazopanib est le premier médicament inhibiteur du récepteur VEGFR à avoir in-vivo inhibé l'augmentation cellulaire, augmenté l'apoptose des cellules tumorales et diminué l'angiogenèse. Pazopanib à basse dose démontre une cytotoxicité synergétique avec plusieurs chimiothérapies ou médicaments.

22. Pazopanib (P) + lapatinib (L) vs lapatinib(Slamon D. ; Abstract 1016) Pazopanib 400 mg/j + lapatinib 1000 mg/j 141 patientes HER2 + 22% stade III, 78% stade IV 42% RH+ 65% première ligne Objectif principal : SSP à 12 semaines R lapatinib 1500 mg/j

23. Bévacizumab (Avastin) • a/ Présentation: Solution pour perfusion 25 mg/ml (flacon de 4 ml) • b/ Posologie: 10 mg/kg/2 semaines ou 15 mg/kg/3 semaines, IVP • c/ Mode d’Action: Anti-angiogénique. C’est un anticorps monoclonal humain qui se lie au au VEGF (anti-VEGF), l’empêchant de se lier à son récepteur. Il neutralise le VEGF produit par les cellules tumorales et/ou stromales de la Tm. C’est le 1er agent inhibiteur angiogénique reconnu pour  la survie des Ptes. • d/ EII: perforations gastro-intestinales, hémorragies, thrombo-embolies artérielles, asthénie, diarrhée, nausée et douleurs SAP (Sans Autre Précision).

24. Expression des facteurs pro-angiogéniques dans le cancer du sein Croissance de la tumeur VEGF VEGF bFGF TGF-1 VEGF bFGF TGF-1 PlGF VEGF bFGF TGF-1 PlGF PD-ECGF VEGF bFGF TGF-1 PlGF PD-ECGF Pleiotrophine bFGF = basic fibroblast growth factor; TGF-1 = transforming growth factor beta-1; PlGF = placental growth factor; PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor Folkman J.. Principles & practice of oncology., 7e édition, 2005 Relf M et al.. Cancer Res 1997 ; 57 (5) : 963-9.

25. Docetaxel + Bevacizumab (D+B) vs Docetaxel + Placebo : Etude AVADO(Miles D. ; Abstract LBA1011) ASCO 2008 docétaxel 100 mg/m² + placebo 736 patientes, 1ère ligne Local avancé ou M+ HER2 -, 78% RH+ 67% CT adjuvante Objectif principal : SSP Objectif secondaire : RO et SG docétaxel 100 mg/m² + bevacizumab 7,5 mg/kg R docétaxel 100 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

26. Docetaxel + bevacizumab (D+B) vsdocetaxel + placebo : Etude AVADO (Miles D ; Abstract LBA1011)

27. E2100 phase III - paclitaxel +/- BevacizumabEvaluation indépendante des résultats(Klencke B. Abstract 1036) Paclitaxel 90 mg/m² 3 sem/4 (n=354) Traitementjusqu’à progression Localement avancé ou CSM Non prétraitées (n=722) • Paclitaxel + Bevacizumab • 10 mg/kg /2 sem. • (n=368) Traitementjusqu’à progression • Critère principal : Survie sans progression • Autres critères : taux de réponse globale, survie globale, qualité de vie

28. Survie sans progression E2100 phase III - paclitaxel +/- BevacizumabEvaluation indépendante des résultats(Klencke B. Abstract 1036) P (n=354) P+B (n=368) 1 0,9 SSP médiane 5,8 mois 11,3 mois 0,8 0,7 0,6 0,5 Taux sans événements 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 10 20 30 40 SSP mois

29. … 52 semaines 4 AC + BEV(doxorubicine 60 mg/m², cyclophosphamide 600 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg) 4 T + BEV(docétaxel 100 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg) BEV(15 mg/kg) Toutes les 3 semaines Toutes les 3 semaines Toutes les 3 semaines R … 52 semaines 6 TAC + BEV(docétaxel 75 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m², bevacizumab 15 mg/kg) BEV(15 mg/kg) Analyse de la tolérance cardiaque dans 3 régimes associant Docétaxel et Bevacizumab(Analyse préliminaire sur 159 patientes) HER2 - N+ et N- à haut risque HER2 + … 52 semaines 6 TCH+ BEV(docétaxel 75 mg/m², carboplatine AUC 6 mg min/mL, bevacizumab 15 mg/kg, Trastuzumab 6mg/kg) BEV+H Bevacizumab 15 mg/kg Trastuzumab 6 mg/kg Objectif principal : tolérance cardiaque (grade ¾ ICC) Insuffisance cardiaque congestive de grade 3 chez 3 patientes, en cours de traitement, toutes ayant reçu des anthracyclines D.A. Yardley et al. ASCO 2008. Poster n°575

30. RADOO1(Everolimus) Inhibiteur oral de mTOR(mammalian target of Rapamycine) [qui est une protéine kinase du cytoplasme celulaire et qui induit la prolifération cellulaire, l’angiogénèse et le métabolisme cellulaire]

31. Paclitaxel 80 mg/m² J1 J8 J21 + Trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/sem + RAD001 selon 2 schémas quotidien : 2 niveaux de dose 5 et 10 mg/jourhebdo : 3 niveaux de dose 30, 50 et 70 mg/jour Données préliminaires = 13 patientes Pas de toxicité dose limitante 7 patientes évaluables : 5 RP Essai de phase I de l’association paclitaxel-trastuzumab-RAD001 (mTOR inhibiteur) dans les CSM HER2+ résistants au trastuzumab (André et al, Abstract 1003) Phases précoces de combinaison d’inhibiteurs de mTOR + traitement à base de trastuzumab dans les CSM HER2+ résistants au trastuzumab Essai de phase I de l’association vinorelbine-trastuzumab-RAD001 (mTOR inhibiteur) dans les CSM HER2+ résistants au trastuzumab (Jerusalem et al, Abstract 1057) VNR 25 mg/m²J1 J8 J21 + Trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/sem + RAD001 selon 2 schémas quotidien : 2 niveaux de dose 5 et 10 mg/jourhebdo : 4 niveaux de dose 20, 30, 50 et 70 mg/jour N= 19 patientes Toxicité : mucite et neutropénie 17 patientes évaluables : 3 RP et 11 SD

32. Variations du statut moléculaire ER/PR et HER2 entre tumeur primaire et métastases(MacFarlane, Abstract 1000) ASCO 2008 • 160 blocs analysables pour ER/PR/HER2 (IHC) sur tumeur primaire et M+ • Variation moléculaire chez 45 patientes (28%) • dont 34 récidives régionales ou M+ et 11 récidives locales • Sur 34 variations entre tumeurs primaires et récidives régionales ou M+ • ER/PR+ devient - : 11 • ER/PR- devient + : 14 • HER2+ devient - : 6 • HER2- devient + : 3

33. SUNITINIB (Sutent) • TKI: • a/ Présentation: Gélules de 12.5 mg • b/ Posologie: dose recommandée: 50 mg, PO, 1 prise quotidienne pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines • La dose journalière ne devra pas excéder 87,5 mg ni être inférieure à 37,5 mg. • c/ Mode d’action: En bloquant la tyrosine kinase du complexe « Flk-1/KDR » associée au récepteur du facteur de croissance vasculaire, ce médicament bloque les signaux commandants la croissance des vaisseaux nécessaires pour la croissance tumorale. • d/ EII: modification de la couleur de la peau (jaune), Nausée, diarrhée, stomatite, dyspepsie et vomissement, perforations gastro-intestinales, hémorragies, thrombo-embolies artérielles, HTA, Toxicité cardiaque

34. Sunitib: étude de phase IIVEGFR-1, -2, -3, PDGFR-a & -b, KIT, CSF-1R, FLT-3, &RET TKI 34 • 50 mg/jx 4 semaines/6 semaines • 64 patientes, • 7 RP durables (3 HER2+ve, 3 triple nuls) • 3 SD > 6 mois. • Toxicités (grade 3, pas de grade IV)) • fatigue (14%), • Syndrome main-pied (11%), • nausée (8%), • diarrhée (6%), • HTA (5%). • Neutropénie (34%)

35. EGFR et Cancer du Sein 35 Expression démontrée par IHC et liaison du substrat Corrélé avec RH-, grade élevé, taille tumorale et N+, pronostic + sévère Essais d’inhibiteurs spécifiques négatifs

36. SORAFENIB (Nexavar) • Inhibiteur multikinase: • a/ Présentation: Cp 200 mg • b/ Posologie: dose recommandée 400 mg (2 cp de 200 mg) 2X/J. 1 à 2H après les repas • c/ Mode d’Action: actif par voie orale, il inhibe la transduction du signal intracellulaire au niveau l’enzyme Raf kinase. Il bloque aussi le «MEK».Il empêche le développement et induit sélectivement la mort des cellules cancéreuses par apoptose. Il possède, aussi, une action anti-angiogénique • d/ EII:Erythro-dys-esthésie palmo- plantaire, Nausées, vomissements, diarrhée, perforations gastro-intestinales, hémorragies, Ischémie et infarctus du myocarde, HTA

37. Cetuximab (Erbitux) • Ac monoclonal, anti-EGFR • a/ Présentation:Solution pour perfusion 2mg/ml (flacon de 50 ml) • b/ Posologie: Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La toute première dose est de 400 mg de cétuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg/m² chacune. • c/ Mode d’Action: C’est un anticorps monoclonal humain qui se lie à l’EGFR l’empêchant de se lier à son récepteur, donc inhibe la croissance tumorale • d/ EII: réactions cutanées / éruption acnéiforme et/ou prurit, sécheresse cutanée, desquamation, hypertrichose ou anomalies unguéales, Réactions légères ou modérées liées à la perfusion, y compris des symptômes/ fièvre, frissons, nausées, vomissements, maux de tête, vertiges ou dyspnée lors de la première perfusion, Mucite,  des enzymes hépatiques.

38. Pertuzumab • appartient à la classe des inhibiteurs de la «dimérisation» du récepteur HER, et son utilisation combinée à l’Herceptine, montre que la molécule présente une activité anti-tumorale «substantielle» chez des patientes avec cancer du sein HER2-positif traité préalablement.

39. Trastuzumab and Pertuzumab: Distinct Epitopes on HER2 Extracellular Domain Potent inhibitor of HER2-mediated signaling pathways Activates antibody-dependent cellular cytotoxicity Inhibits shedding and, thus, formation of p95 I I II II III III Trastuzumab Pertuzumab IV IV • Prevents receptor dimerization • Potent inhibitor of HER-mediated signaling pathways Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026.

40. Phase II Trastuzumab + Pertuzumab: Simon-Type Two-Stage Study Design Main patient eligibility criteria ≥ 3 prior cytotoxic therapies and/or trastuzumab (including adjuvant) PD during trastuzumab as most recent treatment for metastatic disease Study treatment initiated within 9 weeks of the last dose of trastuzumab Baseline LVEF >55% and no decrease of LVEF to <50% during prior trastuzumab Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026. Stage 2 (n = 66) YES >2 R or 1 R + 12 SDor 13 SD Safety evaluationfor IDSMB Stage 1 (n = 24)Trastuzumab +Pertuzumab NO Stop trial aTrastuzumab: 4 mg/kg loading dose  2 mg/kg QW or 8 mg/kg loading dose  6 mg/kg Q3W pertuzumab: 840 mg loading dose  420 mg Q3W

41. Phase II Trastuzumab + Pertuzumab: Efficacy Data: Overall Response *Median duration of response = 25.1 weeks (12.4-66.6) Gelmon KA, et al. ASCO 2008. Abstract 1026.

42. Tanespimycin • ATB anti-néoplasique, inhibiteur HSP90 (Heat Schock protein 90 qui maintient la fonction de certaines protéines oncogéniques)

43. Hsp90 Inhibitor Tanespimycin + Trastuzumab: Study Rationale • Hsp90 function necessary for proper protein folding • Inhibition of Hsp90 chaperone function induces proteasomal degradation of numerous client proteins • One of the most sensitive client proteins to inhibition of Hsp90 function is the HER2 receptor • Preclinical data supports the combination therapy of a heat shock protein 90 inhibitor with trastuzumab in patients with HER2 positive breast cancer 1 • Phase 1 data using the combination of tanespimycin and trastuzumab demonstrated 1 confirmed PR and 4 additional patients with tumor regressions (20-29% by RECIST) in patients with documented progression of disease on a trastuzumab-containing regimen2 1. Solit DB, et a. Cancer Research. 2003;63:2139-2144. 2. Modi S, et al. JCO. 2007;25:5410-5417.

44. Phase II Trial of Tanespimycin + Trastuzumab: Study Design Eligibility: Metastatic breast cancer with HER2 amplification by FISH or 3+ HER2 overexpression by IHC PD within 3 mos following last dose of adjuvant trastuzumab OR PD following initial therapy for metastatic disease with trastuzumab • Trastuzumab 4 mg/kg if loading dose required then 2 mg/kg maintenance • Tanespimycin 450 mg/m2 • 2 hours for Cremophor-based Injection formulation (antihistamines and steroids pre-medications precede trastuzumab) OR • 1 hour for Suspension formulation Modi S, et al. ASCO 2008. Abstract 1027.

45. Phase II Trial of Tanespimycin + Trastuzumab: Overall Response *1 unconfirmed as of May 15, 2008; patient remains active on-study Modi S, et al. ASCO 2008. Abstract 1027.

46. CONCLUSIONS • Thérapies ciblées: avancées scientifiques prometteuses et porteuses d’espoir pour les années à venir. • Certains facteurs thérapeutiques, / les doses et modes d’administration optimales sont encore à déterminer. • En outre, beaucoup de molécules approuvées par la FDA provoquent encore des EII mais leur utilisation permet tout de même de traiter le cancer et d’améliorer l’état de santé des patients en comparaison aux EII obtenus avec une thérapie classique. • Efficaces lorsque les thérapies classiques sont en échec.