Introduction au module « immunité anti-infectieuse »

1. Introduction au module « immunité anti-infectieuse »

2. Trois problèmes • Relation hôte-agent infectieux • Aspects normaux • Réponses anti-virales • Réponses anti-bactériennes • Bactéries extracellulaires • Bactéries intracellulaires • Aspects pathologiques • « effets secondaires » des réponses • Immunité naturelle : inflammation • Immmunité adaptative : hypersensibilité • Déficit de réponse : immunodéficience • Âge • Acquise : SIDA

3. Aspects normaux • Infections virales • Infections bactériennes • Bactéries extracellulaires • Bactéries intracellulaires • Parasites

4. Défenses de barrière • Epithelia • Escalator muco-ciliaire • Acidité gastrique • Peptides antibactériens • Flores commensales

5. Le rôle central des récepteurs Toll dans le déclenchement des réponses anti-infectieuses

6. Rôle central des récepteurs Toll

7. Infections virales • Particules virales libres • Interaction avec un récepteur cellulaire • Infection cellulaire • Eventuelle phase de latence • Expression de protéines virales par la cellule infectée • Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules

8. Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants • Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme • Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

9. Anticorps neutralisants • Plusieurs types de mécanismes • Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles • Activation du complément et lyse des virions enveloppés • Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

10. La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long

11. … par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques (par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice

12. Les défenses antivirales de seconde ligne • Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –a et -b • Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin • Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)

14. Les défenses antivirales de seconde ligne • Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale • Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I • La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps

15. Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale • En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

16. Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR • Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

17. Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

18. Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) • inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV) • Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

19. La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

20. Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

21. Cinétique de la réponse NK

22. Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Antagonisme de la présentation des peptides viraux • Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) • « C’est toujours comme la première fois » • Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques • VIL-10 (EBV)

23. Un exemple : le virus influenza

24. Influenza • Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte • Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

25. Mais variations antigéniques majeures d’influenza! • Deux types de variations • Antigenic drift (dérive antigénique) • Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA • Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence • Antigenic shift (changement antigénique) • Modification totale et subite des déterminants • Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

26. Drift et shift

27. Infections virales • Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection • Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants • Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)

28. Infections bactériennes • Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

29. Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) • Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

30. Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps • Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)

31. Anticorps et bactériesextracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

32. Anticorps et bactériesextracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

33. Anticorps et bactériesextracellulaires L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)

34. Bactéries intracellulaires • Exemple : mycobactéries (tuberculose) • Peu d’efficacité des anticorps • Importance de l’immunité à médiation cellulaire • Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-g

35. Mycobacterium tuberculosis

36. Mycobacterium tuberculosis • Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué) • Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

37. Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

38. Parasitoses • Infection chronique par certains vers : développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

40. Inflammation

41. Le rôle central des récepteurs Toll dans le déclenchement des réponses anti-infectieuses

42. NF-kB : le facteur transcriptionnel de l’inflammation

44. Gènes dont la transcription est sous le contrôle de NF-kB

45. Inducteurs de NF-kB

46. Donc boucle d’amplification positive de la synthèse de TNF-a qui passe par le NF-kB

47. Régulation de l’activité NF-kB par le facteur I-kB lui même contrôlé par la kinase IKK (I-kB Kinase)phosphorylation ubiquitination  dégradation dans le protéasome

49. Sels d’or Corticoïdes : Synthèse accrue d’Ik-B et/ou antagonisme direct de NF-kB