Artritis reumatoidea: Panorama de la enfermedad

1. Artritis reumatoidea: Panorama de la enfermedad

2. El impacto de la AR • La AR es una enfermedad inflamatoria crónica destructiva que tiene síntomas tanto articulares como sistémicos1 • La AR afecta al 0,3–1% de la población mundial adulta2 • La incidencia de AR fluctúa entre alrededor de 20–300 casos por 100.000 adultos por año3 • Hasta 40% de los pacientes queda incapacitados para trabajar dentro de los 5 años del diagnóstico (50% a los 10 años)4 • La expectativa de vida de quienes sufren AR es menor4 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Discov 2003; 2:473–488; 2. WHO – www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/; 3. Reportre OMS– www.who.int/healthinfo/statistics/bod_rheumatoidarthritis.pdf; 4. NICE Rheumatoid Arthritis Consultation Document 2006; www.nice.org.uk.

3. Manifestaciones articulares de la AR • Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como grandes articulaciones • Inflamación/proliferación del sinovio con formación de pannus • Las erosiones óseas subcondriales y la degradación del cartílago generan daño articular estructural • Destrucción de las estructuras de soporte articular • Una causa importante de discapacidad Firestein G. Nature 2003; 423:356–361.

4. Célula T Célula B Plasmocitos Vellosi-dades sinoviales Angiogénesis Neutrófilos Pannus Hueso erosionado La destrucción articular es el sello distintivo de la AR Articulación sana Articulación reumatoidea Fémur Cápsula Cartilago Membrana sinovial Tibia Sinoviocitos Choy E and Panayi G. N Eng J Med 2001; 344:907–916.

5. La AR está caracterizada por dolor, rigidez y tumefacción articular Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago

6. Anemia1 Osteoporosis2 Dolor3 Fatiga4 Enfermedad pulmonar intersticial5 Pleuritis5 Vasculitis5 Caquexia6 Producción de autoanticuerpos7 Diferenciación y homeostasis periférica anormal de linfocitos7 Fiebre7 Hipergammaglobulinemia7 Trombocitosis8 Incremento de enfermedad cardiovascular9,10 Manifestaciones sistémicas de AR 1. Fitzsimons E, et al. Lancet 2002; 360:1713–1714; 2. Solomon DH, et al. Arthritis Rheum 2006; 55:873–877;3. McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004; 2:75–89; 4. Olsen N, et al. N Engl J Med 2004; 350:2167–79; 5. Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004; 16:206–211;6. Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002; 85:89–99;7. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259;8. Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006; 18:405–410;9. del Rincon ID, et al.Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745;10. Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005; 17:234–241.

7. USD 5720† USD 5822† 6,000 5,000 4,000 3,000 Media de costo anual por paciente ($) 2,000 1,000 0 Costos directos Costos indirectos La AR representa una carga económica importante para el paciente y los sistemas de salud • Una revisión sistemática de 15 estudios de costo por enfermedad* reveló que el impacto económico de la AR es sustancial * Los estudios fueron realizados en EE.UU (11), Canadá(1), Suecia (1), Países Bajos (1) y el Reino Unido (1) † Equivalente a EUR 3921 de costos directos y a EUR 3991 de costos indirectos Cooper NJ. Rheumatol 2000; 39:28–33.

8. Factores de riesgo para el desarrollo de AR 1. Klareskog L, et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:425-433; 2. van der Helm-van Mil AH, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:1728–1735; 3. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); 4. Begovich A, et al. Am J Hum Genet 2004; 75:330–337; 5. WHO report – www.who.int/healthinfo/statistics/bod_rheumatoidarthritis.pdf; 6. Symmons D and Harrison B. Rheumatology 2000; 39:835–843.

9. Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para el diagnóstico de AR • Se requieren al menos 4 de 7 criterios para el diagnóstico: • Rigidez matinal durante 1 hora como mínimo • Inflamación (líquido o tumefacción de tejidos blandos) en ≥3 articulaciones • Inflamación de muñeca y articulaciones de los dedos • Inflamación bilateral de articulaciones • Nódulos reumatoides • Elevación de los niveles séricos del factor reumatoideo • Cambios radiográficos típicos en la mano o la muñeca • Criterios 1–4 deben estar presentes durante 6 semanas como mínimo • Criterios 1–4 deben estar presentes durante 6 semanas como mínimo Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1988; 31:315–324.

10. Fisiopatología: características claves del sistema inmune • Una red compleja de órganos, tejidos, células y productos celulares tales como citoquinas y anticuerpos que defienden contras las células anormales, patógenos y sustancias extrañas no infecciosas • Inmunidad innata • Respuesta inmune rápida pero no específica • Inmunidad adaptativa • Respuesta inmune menos rápida pero más específica Eliminación de agentes infecciosos Inmunidad innata Infección Reconocimiento Resolución Activación de células B y T Producción de anticuerpos Remoción de agentes infecciosos Inmunidad adaptativa Presentación de antígenos Infección Resolución

11. Fisiopatología: la respuesta de fase aguda 30,100 • Defensas corporales innatas que involucran la producción aumentada de proteínas de fase aguda • Proteínas incluídas PCR y amiloide A séricos • Producción estimulada de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-, IL-1 e IL-6 • Cambios de proteínas de fase aguda que reflejan la presencia y la intensidad de la inflamación, y son usadas como una guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento 30,000 700 600 Proteína C reactiva 500 Amiloide A sérico Cambio en las concentraciones plasmáticas (%) 400 Haptoglobina 300 Fibrinógeno 200 100 C3 0 Transferrina Albúmina 0 7 14 21 Tiempo después del estímulo inflamatorio (días) Gabay C and Kushner I. N Engl J Med 1999; 340:448–454.

12. Fisiopatología: AR es una enfermedad autoinmune • Las enfermedades autoinmunes tiene lugar cuando el sistema inmune reconoce “autoantígenos” como si fueran “extraños” • Se generan células T y anticuerpos dirigidos contra los propios tejidos corporales y células • El tejido blanco puede ser localizado, lo cual induce enfermedad autoinmune específica de órgano • Por ej. Diabetes tipo 1 insulinodependiente • Respuesta autoinmune persitente dirigida con autoantígenos ubicuamente expresados, que produce enfermedad inflamatoria sistémica crónica. • Por ej. artritis reumatoidea

13. Fisiopatología: células claves y mediadores solubles en la respuesta inflamatoria en AR IFN sTNFR, TNF-IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR IL-17 Célula T Macrofágo Fibroblasto IL-15 FGFTGF IL-18 IL-8 IL-6 Célula B RANKL Factor reumatoideo Hígado Condrocito Cartílago Proteínas de fase aguda Hepcidina Osteoclasto Hueso 1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–361; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print); 3. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.

14. Fisiopatología: citoquinas y AR • Muchos de los efectos de la AR están mediados por moléculas pequeñas de señalización (por ej. citoquinas)1 • Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1 • Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2 • No almacenadas en glándulas, a diferencia de las hormonas • La citoquinas actúan sobre células blanco cercanas al sitio de secreción a través de receptores específicos de superficie2 • Las citoquinas pueden también actuar sobre células blanco distantes vía trans-señalización a través de ligandos de receptores ubicuamente expresados. • Por ej. interleuquina 6 (IL-6) 1. Firestein GS. Nature 2003; 423:356–336; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

15. Macrófago (Auto?) antígeno Fisiopatología: el papel de las células T en la AR TNF, IL-12 Células dendríticas Célula T IFN- IL-2 IFN- CD80 IL-17 TH1 CD28 IL-15 TCR MHC II IL-1, IL-6, IL-18 TNF, IL-6, IL-1 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

16. TH1 Célula B (Auto?) antigeno Fisiopatología: el papel de las células B en la AR Co-estimulación Enlaces cruzados BCR IL-6 Células T helper Formación de CI Plasmocito CD40 CD40L TCR Macrófago Autoanticuerpos (FR y otros) MHC II TNF, IL-6, IL-1 BCR=receptor de células B; TCR=receptor de células T; CI= complejo inmune; FR=factor reumatoideo 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

17. Fisiopatología: El papel de los fibroblastos y los condrocitos en el daño cartilaginoso durante la AR TNF, IL-1 Fibroblasto sinovial MMPs Condrocito Cartílago Hueso 1. Smolen JS and Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488; 2. Smolen JS, et al. Lancet 2007; June 13 (Epub ahead of print).

18. Fisiopatología: los osteoclastos tienen un papel central en la mediación de la destrucción ósea en AR IL-6, TNF-, IL-1 Fibroblasto sinovial Expresión RANKL IL-6 Activación RANKL RANK M-CFS Diferenciación Osteoclasto Macrófago Cathepsina K Hueso 1. Schett G. Arthritis Res Ther 2007; 9:203; 2. Teitelbaum SL, et al. Science 2000; 289:1504–1508; 3. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.

19. Fisiopatología: el papel del VEGF en la formación del pannus • La angiogénesis es un proceso clave en la formación y mantenimiento del pannus a medida que la invasión del cartílago y el hueso demanda mayor aporte de sangre1 • Se identificó al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como un elemento clave en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos1,2 Fibroblastos sinoviales VEGF Células endoteliales Formación del pannus 1. Paleolog EM. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl 3):S81–90; 2. Koch AE. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 2):ii60–ii67.

20. Fisiopatología: la sobreexpresión de moléculas de adhesión facilita la infiltración celular en la AR • En AR, las células endoteliales vasculares sanguíneas, dentro de la membrana sinovial, son activadas y expresan moléculas de adhesión que promueven el reclutamiento de células inflamatorias dentro de la articulación • Otros posibles roles: • Organización y activación de leucocitos en la porción submembranosa sinovial • Formación y funcionamiento del revestimiento sinovial hiperplásico • Incluye selectinas, integrinas, la superfamilia de inmunoglobulinas y cadherinas Agarwal S and Brenner M. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:268–276.

21. Fisiopatología: quimoquinas y reclutamiento leucocitario en AR • La migración de células inflamatorias en los tejidos extravasculares se ve aumentada por la liberación de diversas quimoquinas • Las quimoquinas son moléculas de pequeños péptidos que están constitutivamente expresados o inducidos durante la inflamación • Las células que expresan el receptor de quimoquina apropiado migran a través de la pared de los vasos hacia el sitio que libera las quimoquinas Tarrant T and Patel D. Pathophysiology 2006; 13:1–14.

22. Manifestaciones sistémicas: anemia de inflamación crónica es comúnmente observada en AR • Aproximadamente, 30–70% de los pacientes con AR experimentan anemia1 • Las citoquinas inflamatorias tales como IL-6 inducen la producción de la hormona hepcidina reguladora del hierro • La hepcidina inhibe la absorción de hierro dietario y la liberación de hierro desde los depósitos en los macrófagos2,3 • El exceso de hepcidina reduce la cantidad de hierro disponible para la síntesis de hemoglobina y la producción de eritrocitos que lleva a la anemia ↓ síntesis de hemoglobina Liberación de hierro de los macrófagos Hepcidina Absorción intestinal de hierro ↓producción de eritrocitos Ganz T and Nemeth E. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290:G199; 2. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; 3. Nemeth E, et al.J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

23. Manifestacciones sistémicas: los perfiles lipídicos y de PCR alterados contribuyen al mayor riesgo CV en AR • La proteína C reactiva (PCR) es un marcador de inflamación y un predictor independiente de riesgo de enfermedad cardiovascular (CV)1,2,4 • Los pacientes con AR exhiben dislipidemia:2,3 • Triglicéridos aumentados • LDL aumentado • HDL aumentado • Colesterol total aumentado • PCR elevada y dislipidemia en pacientes con AR están altamente correlacionadas con mayor riesgo de enfermedad CV 1–5 1. Libby P, et al. Circulation 2002; 105:1135–1143; 2. KhovidhunkitW, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 3. Georgiadis A, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82(1–7); 4. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5(1–6); 5. Ridker P and Cook N. Circulation 2004; 109:1955–1959.

24. Manifestaciones sistémicas: PCR como un mediador de enfermedad cardiovascular Estímulo inflamatorio IL-1, IL-6, TNF PCR Macrófagos y activación celular,  factor tisular y moléculas de adhesión Aterosclerosis Yeh ETH. Circulation 2004; 109(21 Suppl 1):II11–14.

25. La AR es una enfermedad inflamatoria crónica • La AR es una enfermedaad autoinmune con manifestaciones articulares y sistémicas que afectan sistemáticamente la calidad de vida del paciente • La destrucción articular es su sello distintivo • La anemia, la osteoporosis sistémica y el mayor riesgo cardiovascular también contribuyen a la morbilidad del paciente • El impacto económico de la AR es sustancial para los servicios de salud y el paciente • Dentro de la red de citoquinas en AR, la IL-6 es un impulsor principal de la inflamación y el eventual daño articular

26. Respuesta de fase aguda Anemia Articular Autoimmune Célula B Cardiovascular Cartílago Colesterol PCR Diagnóstico Epidemiología Fibroblasto Hepcidina HDL Infiltración Inflamación Daño articular LDL Macrófago Osteoclasto Pannus Fisiopatología Factores de riesgo Sinovia Sistémica Célula T Términos claves