Hugues Melliez et Sebastien Dharancy

1. Transplantation hépatique post cirrhose virale chez les patients VIH Equipes participantes : • Pr.Pruvot et l’équipe de Transplantation hépatique • Pr.Mathurin et l’équipe d’Hépatologie • Pr.Yazdanpanah et l’équipe des Maladies infectieuses • Pr.Sobaszeck pour l’équipe de Médecine du Travail • Pr.Vallet et l’équipe d’Anesthésie Réanimation • Pr.Noël et la Fédération des greffes • Dr.Averland et l’Agence de Biomédecine Hugues Melliez et Sebastien Dharancy XVe Journée Régionale de Pathologie Infectieuse

2. Plan • Dvpt du programme de TH • Quelle sont les indications ? • L’expérience française • La gestion du Ttt HAART • Complications spécifiques • Evaluation activité locale

3. Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Contexte • Les antirétroviraux ont modifié le pronostic de l’infection VIH • Chez les patients co-infectés par le VIH cirrhotiques, la TH est une option thérapeutique envisageable • La TH est la seule alternative thérapeutique dans certains cas de cirrhose virale C, B, Carcinome hépatocellulaire ou Hyperplasie nodulaire régénérative 2 000 Homosexuels 1 750 1 500 1 250 UDI 1 000 Nb de décès Hétérosexuels 750 500 Indéterminés 250 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Année de décès

4. Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Méthode • 1) Information "interne" début programme de TH coinfecté • HPDD / relais ensemble du service MAD - CAO/greffe - Radiologie Interventionnelle • Information délivrée • Justification / rationnel du programme / Résultats post-TH • Collaboration interne Maladies Infectieuses / Médecine du Travail • Collaboration externe: Paul Brousse • Evaluation de l’activité observatoire national • Conditions de sécurité (VIH indétectable, AES spécifique) • Actualisation des informations

5. Développement du programme de TH Tourcoing-Lille Méthode • 2) Information "externe" début programme de TH coinfecté • Ensemble des services impliqués en bilan prégreffe et dans suivi post-greffe • Destinataires chefs de service / cadre de santé • 3) Modalités d'identification du profil de sensibilité du virus afin d'adapter le traitement préventif en cas d'AES • Programmation bilan TH  Mal Infect Tourcoing • Communication profil du sensibilité en Médecine du travail • Préparation / diffusion / Stockage / Renouvellement des kits de Ttt de 48h • Scénario de simulation d’AES: Heures ouvrables/Heures non ouvrables

6. Peut-on proposer la TH chez les malades co-infectés par le VIH ? • la TH est faisable aux conditions suivantes • Contrôle stable de l'infection VIH • Absence d‘Atcdt de maladie opportuniste classante en sida • Sans contre-indication générale • Mêmes indications que les malades indemnes d'infection par le VIH • Sous réserve d'une évaluation prospective spécifique

7. Waitlist advantage Risque relatif de mortalité à 2 ans en fonction du score MELD 6 3,48 5 MELD = Model for End Stage Liver Disease - INR - Bilirubine - Créatinine 4 2,21 Risk Ratio 3 1,59 2 0,77 1 0,46 0,30 0,21 0,11 0,07 0,03 0 6-8 9-11 12-14 15-17 18-20 21-23 24-26 27-29 30-39 40 MELD category ? Transplant advantage Every MELD category P<0.0005 except MELD 15-17 p=0.1

8. Expérience de l’hôpital Paul Brousse Critères de sélection restrictifs • Exemple évaluation 1998-2003 (n=102) • Critères d’exclusion (n=40) • Child Pugh A: n=62.5%, Hépatocarcinome, multiples nodules: 10% • Abus d’alcool: 10% / Non compliance: 10% • 62 patients évalués • Décès avant évaluation ou sur liste de greffe (n=27) • Réévalués Child Pugh A • Transplantés, n=14

9. Expérience de l’hôpital Paul Brousse n=23

10. Expérience de l’hôpital Paul Brousse Analyse de la survie post-TH Coinf VIH-VHC Duclos-Vallée JC et al. Hepatology 2008

11. Analyse de la survie post-TH Coinfection VIH-VHC Coinfection VIH-VHB Samuel D et al. J Hepatol 2008

12. Complications post-TH

13. Patients séropositifs pour le VIH évalués en consultation pour greffe hépatique (cirrhose post virale)

14. HOSPITALISATION Décès Décès 7ème épisode d’encéphalopathie hépatique Bilan pré-greffe Hospitalisation pour troubles neurologiques • Pas d’événements cliniques • Lymphocytes CD4 à 300/mm3 • Charge virale VIH indétectable sous trithérapie

15. Patient greffé • Antécédents • Tuberculose pulmonaire en 1983 • Découverte du VIH en 1991 • Candidose oesophagienne en 1998 • Statut CMV négatif • Cirrhose post-hépatite B • Hémorragie par rupture de varices oesophagiennes en 2006 • ADN VHB négatif sous traitement, PCR virus delta positive • Suivi au CH de Dunkerque par le Docteur Bonnevie • Ténofovir+Emtriva+Lopinavir/ritonavir • Charge virale VIH indétectable • Lymphocytes CD4 233/mm3

16. Dégradation de l’état clinique Ponctions d’ascite itératives Bilan pré-greffe

17. J0 transplantation arrêt des ARV (Août 2007) • J10 • Ténofovir+emtriva (arrêt adéfovir) • Enfuvirtide • J1 • Immunoglobulines antihépatite B • Adéfovir • Prophylaxies : • Isoniazide Cotrimoxazole • CMV : traitement pré-emptif • Traitement immuno-suppreseur : • Prednisolone • Ciclosporine

18. Suivi post-transplantation : Dr Declerck • Insuffisance rénale : • clairance de la créatinine : 70 ml/mn • protéinurie mixte à 0,36 g/l sans glycosurie • Suivi infectieux : • pas d’infection opportuniste • charge virale VIH et VHB restant indétectables GREFFE

19. Interactions médicamenteuses • IP +++ : puissants inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP3A4) • Grandes variabilités inter-individuelles +++ • Risque de toxicité rénale ou neurologique par surdosage des anticalcineurines • Risque de rejet aigu par sous-dosage • Collaboration étroite avec le laboratoire d’immunologie CHR Lille +++ Jain. Effect of Coadministered Lopinavir and Ritonavir (Kaletra) on Tcarolimus Blood Concentration in Liver Transplantation Patients. Liver Transplantation.Vol.9.N9.2003.954-960.

20. Interactions médicamenteuses Stratégies sans inhibiteur de protéase (IP) • 3 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (IN) • 2IN+1NN(Efavirenz) • 2IN+Enfuvirtide : • Inhibiteur de fusion de la gp41 à la cellule cible • 2 injections sous-cutanées /jour • Pas d’interaction • Pas de toxicité hépatique • Expérience Paul Brousse : • 8 patients • 4 sous Enfuvirtide depuis 13 mois en moyenne avant la transplantation • 4 patients ont débuté Enfuvirtide après la greffe • Arrêt de Enfuvirtide en moyenne 7 mois après la greffe pour intolérance locale Teicher. Liver Transplantation in HIV-co-infected Patients Treated by Enfuvirtide. 13th conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Abstract.

21. HOSPITALISATION en maladies infectieuses Introduction de l’inhibiteur de protéase (arrêtde l’enfuvirtide)