UIC I Génétique - Cours 7 LES MALADIES MONOGENIQUES

1. UIC IGénétique - Cours 7LES MALADIES MONOGENIQUES

2. Dates générales • Les maladies monogéniques sont produites par des mutations qui n’affectent qu’une seule paire des gènes allèles. • Lea maladies monogéniques sont caracterisées par des phénotypes anormaux, déterminés exclusivement par des facteurs héréditaires. • Elles représentent une partie importante de la pathologie génétique, parce qu’elles sont nombreuses – plus des 9.500 affections distinctes, • Dansl’ensemble sont fréquentes – affectant 1-2% des nouveau-nés vivants • Les maladies monogéniques se transmettent héréditaire respectant les lois de Mendel. • L’investigation généique - anamnèse familiale + arbre généalogique • Analyse de l’ arbre généalogique → le mode de transmission monogénique de la maladie (vois TP): • dominante autosomique ou liée au chromosome X. • récessive autosomique ou liée au chromosome X.

3. Notions générales • Transmission monogénique régulière → facile à reconnaître • Nombreuses difficultés de diagnostic et conseil génétique ← la variabilité phénotypique des mutations (inter-relations géniques et environnement): • La pénétrance incomplète, • L’expressivité variable, • La pléiotropie, • L’hétérogenité génétique • La specificité d’organe, • La consanguinité. cf cours Fonction Génique

4. Notions générales • LA SPECIFICITE D’ORGANE • notion qualitative → different type et localisation des effets phénotypiques du gène mutant. • Des maladies dominantes qui affectent plusieurs organes ou tissus. • La maladie Rendu-Osler (l’angiomatose hémoragique héréditaire) → des hémoragies dans different organes par la rupture des hémangiomes. B) LA CONSANGUINITE • ↑ la probabilité que les descendants héritent dans les loci homologues la même mutation génique récessive → homozygotes affectés. • Chaque personne a 3-4 gènes récessifs → couple consanguin RISQUE ↑ pour une maladie récessive grave. • Le coefficient de consanguinite (F) – la probabilité d’enfant d’un couple consanguin d’être homozygote (affecté) pour un gène herité de l’ancêtre commun du couple parental • Le coefficient de parenté (R) - la proportion moyenne des gènes communs des membres d’un couple consanguin

5. I- MALADIES MONOGENIQUES • L’étude des maladies monogéniques a indiqué l’existence de plusieurs types d’ effets phénotypiques de mutations géniques: • mutations avec la perte de la fonction • mutations avec le gain de la fonction • mutations avec l’apparition de fonctions nouvelles • mutations avec expression génique ectopique ou hétérochronique.

6. II - MALADIES MOLECULAIRES • Pour quelques maladies monogéniques est connu entièrement le mécanisme pathogénique: • Le gène mutant • Le type de mutation • Les changements protéiques • Les changements cellulaires • Les changements au niveau des organes /organisme • Ces affections → maladies moléculaires • > 2000 des affections moléculaires

7. II - MALADIES MOLECULAIRES • En rapport, avec le type de déficit fonctionnel, les maladies moléculaires sont divisées en: A) Anomalies enzymatiques B) Anomalies de transport et stockage C) Anomalies de protéines structurelles D) Anomalies de protéines impliquées dans l’homéostasie d’organisme E) Anomalies de protéines impliquées dans l’expression génique F) Anomalies de protéines impliquées dans le developpement G) Anomalies de protéines impliquées dans le métabolisme et la communication intercellulaire

8. A) DEFICITS ENZYMATIQUES Erreurs héréditaires du métabolisme • Intéressent tous les métabolismes. • 350 des déficits enzymatiques (possible > 3000). • Plusieurs ont une transmission récéssive (autosomique ou liée au chromosome X). • La majorité des enzymes normales ont une activité catalytique > les nécéssités physiologiques d’organisme • Chez hétérozygotes (Na ou XNXa) → l’activité enzymatique 50% → procédés métabolique normal. • Chez homozygotes (aa) + hétérozygotes composés (a1a2) + hemizygotes (XaY) → une activité insuffisante → blocage métabolique. • Les effets des blocages métaboliques sont différents: • L’accumulation de substrat • L’absence de produit final du métabolisme • La métabolisation secondaire du produit primaire de la réaction • L’activation d’un mécanisme de feed-back négatif

9. A) DEFICITS ENZYMATIQUES L’accumulation de substrat • L’absence de l’enzyme → le blocage de métabolisation du produit primaire de la réaction → l’accumulation; • Quand le substrat est une molécule petite (diffusible) → sang → effets négatifs dans la majorité des tissus • Par exemple, l’accumulation de galactose en deficit de galactoso-1-phosphat uridil transferase; • Quand le substrat est une macromolécule → accumulation locale → effets nocifs dans tissu où se forme • (par exemple l’accumulation des glycosaminoglycanes dans mucopolysaccharidose);

10. 1/ LA GALACTOSEMIE • La plus fréquente enzymophatie qui affècte le métabolisme des saccharides. • 1/55.000 nouveaux-nés • Transmission récéssive autosomique. • La forme classique de maladie ← mutation du gène galactoso-1-phosphate uridil transférase (GALT): • > 150 des mutations, • 3 fréquents: • Gln188Arg, • Lys258Asn • Ser135Leu

11. 1/ LA GALACTOSEMIE • Diagnostic. • Manifestations cliniques → nourrisson ← alimentation lactée • symptomes initiaux: vomissements et dificultés d’alimentation. • Ulterieur: • déficit de croissance, • déficit du développement neuro-psychique → retard mental, • cataracte • Signes de cyrrhose hépatique (hépatomégalie, ictere prolongé). • Confirmation diagnostic → des tests biochimiques: • ↑ galactosurie • ↑ galactosémie • activité ↓GALT.

12. 1/ LA GALACTOSEMIE • Traitement. • L’élimination du galactose et du lactose de l’alimentation • Utilisation de formules spéciales de lait poudre • L’évitement de produits lactés • Prophylaxie. • screening néonatal de la galactosémie → détermination de l’activité de GALT dans une goutte de sang, recoltée par ponction capillaire • Prognostic • Chez patients sans traitement → insuffisance hépatique, retard mental et cataracte. • Application précoce de la thérapie → vie quasi-normale

13. A) DEFICITS ENZYMATIQUES L’absence de produit final du métabolisme • Les effets négatifs du blocage métabolique ← l’absence de la substance métabolisée par l’enzyme déficitaire • Par exemple, le déficit de tyrosinase détermine l’absence de transformation de la tyrosine en mélanyne avec l’apparition de l’albinisme occulo-cutané;

14. A) DEFICITS ENZYMATIQUES La métabolisation secondaire du produit primaire de la réaction • en absence de l’enzyme → l’activation d’une voie secondaire de métabolisme → formation de produits métaboliques toxiques • par exemple, en absence de phénylalanil-hydroxylase → l’activation d’une voie secondaire métabolique → acide phénylpyruvique + acide phényl-lactique → des effets toxiques cérébraux

15. 2/ PHENYLCETONURIE • Maladie récéssive autosomique ← mutations du gène qui codifie phénylalanine-hydroxylase (PAH), • L’enzyme catalise la transformation de la phénylalanine en tyrosine. • 1/10.000 des nouveau-nés en population caucasienne. • Le gène PAH: • localisé 12q24.1. • hétérogenéïté allélique → > 400 mutations. • 6 mutations fréquentes → 2⁄3 des cas de phenylcétonurie. • La majorité des malades hétérozygotes composés → variabilité des niveaux résiduels de l’activité enzymatique.

16. 2/ PHENYLCETONURIE Mécanisme pathogénique • bloquela transformation de la phénylalanine(un aa essentiel) en tyrosine • Accumulation de substrat → hyperphénylalaninémie • activation d’une voie secondaire de metabolisation → acidephénylpyruvique (phényl-lactique) + acidéphénylacétique → effets toxiques SNC. • effets secondaires: • ↓ melanine → hypopigmentation • ↓ production de dopamine → convulsions.

17. 2/ PHENYLCETONURIE • Des manifestations cliniques après I trimestre de vie ← apport de phénylalanine du lait maternel. • indices possibles aux nouveaux-nés: hypopigmentation cutanée, cheveux blond, yeux bleus. • formes non traitées → • Troubles neurologiques (anomalies de marche, posture), • retard somatique • retard mental (d’habitude sévère – “idiotie phénylpyruvique). • Odeur anormal de l’urine (“de souris“) • crises épileptiques • dermatite eczematiforme • Diagnostic de certitude → paraclinique: • dosage plasmatique de phénylalanine (> 20 mg/dl) • niveau urinaire ↑ des acides phényl-pyruvique et ortho-hydroxy-phényl acétique.

18. 2/ PHENYLCETONURIE • La phénylcétonurie maternelle: • formes graves de phenylcétonurie (manifestés à la naissance) chez enfants des femmes avec phénylcétonurie traitée • en absence de la restriction sévère dela phénylalanine pendant la grossesse. • Symptômes associés: • microcéphalie • anomalies congénitales cardiaques.

19. 2/ PHENYLCETONURIE • Traitement. • diète restrictionée pour phényalanine → niveau sérique de phénylalanine < 6 mg/dl. • traitement dans premier mois de vie et pour toute la vie. • après adolescence relaxation de la restriction ↔ phénylalaninémie < 10-12 mg/dl. • restriction sévère préconceptionnelle et gestationnelle chez patientes atteintes → la prophylaxie de la maladie aux enfants. • Prophylaxie → screening néonatal de la maladie: • Screening généralisé → dépistage> 99% des cas • Application – jours 3-7 après la naissance. • Deux méthodes de screening: • La méthode Güthrie – l’inhibition de la croissance de colonies de bacilus subtilis par la phénylalanine du sang → nombreux resultats faux positifs ou faux négatifs. • tests fluorimétriques – plus exacts → diagnostic certaindans 99,9% des cas.

20. A) DEFICITS ENZYMATIQUES • L’activation d’un mécanisme de feed-back négatif • L’absence du produit fonctionnel → l’activation d’un mécanisme de feed-back negatif → l’augmentation des effets négatifs du blocage métabolique; • Par exemple dans le déficit de 21-hydroxylase → l’absence de la formation du cortisol → la stimulation de la sécrétion du ACTH-RH (en hypothalamus) → la stimulation de la sécrétion du ACTH (en hypophyse) → l’activation en excés des corticosurrénales → hypertrophie glandulaire + transformation du cholestérol en hormones androgènes

21. 3/ LE SYNDROME ADRENO-GENITAL • transmission récéssive autosomique • incidence 1/8.000 – 1/20.000 nouveaux-nés • mutations du gène CYP21A2, qui codifie 21-hydroxylase: • mutations ponctiformes en exons ou introns • délétions complètes ou partielles • Le changement du gène avec le pseudogène CYP21A1P

22. 3/ LE SYNDROME ADRENO-GENITAL • Absence de l’enzyme perturbe le métabolisme du cholestérol dans la corticosurrénale • déficit des glucocorticoïdes (cortisol) • déficit des minéralocorticoïdes (aldostérone) • hypersécrétion des androgènes (testostérone) • Hypocortisolémie → feed-back négatif → hypersécrétion del’ACTH → hyperplasie corticosurrénalienne.

23. 3/ LE SYNDROME ADRENO-GENITAL Diagnostic • Manifestations cliniques: • vomissements, • choc • Virilisation et organes génitaux externes ambigus (l’état intersexuel) aux filles • puberté précoce et hypostature aux garcons • décés en formes complètes, avec perte de sel et hypocortisolémie; • Diagnostic paraclinique: • niveau ↑ cétostéroïdes urinaires, • niveau ↑ pregnantriol urinaire, • niveau ↑ 17α-hydroxyprogestérone sérique • niveau ↑ ACTH sérique.

24. LE SYNDROME ADRENO-GENITAL • Traitement • hydrocortisone et fludrocortisone en doses adaptées à l’âge, par kilograme corp, • Correction chirurgicale de l’état intersexuel • Prognostic • Espérance de vie et fertilité normales en cas de traitement correct et appliqué précocément après la naissance.

25. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Maladies de l’hemoglobine • groupe des affections, caracterisees par un deficit de transport intraérytrocitaire de l’oxygène. • Incidence globale 1/20 des personnes • certifie par depistage d’une anomalie de migration électrophorétique d’hémoglobine

26. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Maladies de l’hémoglobine • > 700 des mutations → 500 causent maladies. • Mutations peuvent affecter: • le gène de la β-globine (localise 11p) • le gène de la α-globine (localise 16p) • mutations sont recessives ou dominantes. • Mutations peuvent causer changements: • qualitatives – l’hemoglobine est constituee par 2 chaines α et 2 chaines β, mais une des cettes chaines a une fonction modifiee → substitutions, deletions, insertions, mutations avec le decalage du cadre de lecture, mutations dans le codon terminal • quantitatives → affectent la production des chaînes α (α-thalassémie) ou chaînes β (β-thalassémie) → quantité ↓ ou l’absence de HbA.

27. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Maladies de l’hémoglobine – effets pathogéniques • Mutations dans sites de fixation d’hème ou de connexion des chaînes → hémoglobines instables → précipitation intraérythrocitaire → anémie hémolytique. • Exemples: hémoglobines anormales - Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun Hill etc. • Mutations dans sites de fixation de l’oxygène → • methémoglobinémies (l’hémoglobine est stable en forme réduite) - Hb Boston ou Hyde Park; • hémoglobines avec une affinité ↓ pour oxygène - Hb Kansas; • hémoglobines avec affinité ↑ pour oxygène - Hb Chesapeake ou Heathrow.

28. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Mucoviscidose • transmission récessive autosomique • Mutation du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) → canal transmembranaire pour chlore. • 1/2000-2500 des nouveau-nés malades en population caucasienne, • hétérozygotes Na - 1/25.

29. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Mucoviscidose • gène CFTR (7q31) = 27 de exons. • Gène → protéine avec fonction de canal transmembranaire de chlore. • Protéine = 5 domaines: • 2 domaines de liaison pour ATP • 2 domaines transmembranaires (avec fonction de canal de chlore) • 1 domaine régulateur • > 1000 des mutations (la plupart rares) - délétions, mutations faux sens, mutations nonsens, mutation avec décalage du cadre de lecture, mutations qui affectent les sites d’épissage. • La mutation la plus fréquente - 70% des patients - mutation ΔF508 → absence de phénylalanine en position 508 de la protéine.

30. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Mucoviscidose – mécanisme pathogénique • protéine anormale → déficit d’excrétion du chlore de la cellule → accumulation intracellulaire du chlorure de sodium → épaississement de la sécrétion cellulaire du mucus → des effets négatifs respiratoires (infections bronchiques chroniques) et digestives (insuffisance exocrine digestive). • Corrélations mutation – fonction: • activité protéique < 3% N → forme sévère complète de maladie • fonction protéique 3-8% → formes de maladie limitées au pancréas • fonction protéique 8-12% → formes mineures de maladie → infertilité masculine.

31. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Mucoviscidose – diagnostic • Formes sévères - début néonatal ou en enfance. • formes mineures - période adulte → stérilité ← absence congénitale bilatérale des vaiseaux déférents. • Symptomatologie clinique classique: • pulmonaire – infections récurrentes chroniques ← stade des sécrétions bronchiques. • digestif: • mauvaise digestion → déficit d’absorbtion alimentaire → déficit de croissance. • Troubles de transit intestinal, • iléum meconial néonatal (occlusion intestinale) • crises biliaires. • Paraclinique: • Le test de sudoration - ↑ Na + Cl en sécretion sudorale (> 60mEq/L) • analyse moléculaire atteste la présence de la mutation.

32. B) DEFICITES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN TRANSPORT ET STOCKAGE Mucoviscidose • Traitement. • Protection contre les infections respiratoires - antibioticothérapie agressive et adaptée, • La croissance de la fluidité des sécrétions bronchiques • Administration des enzymes digestives pour stimuler la digestion. • Prognostic. • amélioré pendant les dernières décénies → espérance de vie 25-50 ans • Prophylaxie. • Screening néonatal • - l’analyse moléculaire pour 10-30 des mutations plus fréquentes aux nouveau-nés. • résultats faux négatifs - hétérogénéité allélique importante ~ 5% des malades hétérozygotes composés, ayant un allèle mutant rare. • diagnostic prénatal moléculaire - parents hétérozygotes + mutation connue

33. C) DEFICITES DES PROTEINES STRUCTURALES • Les protéines structurales constituent les éléments de base de chaque cellule. • Exemples de maladies produites par déficits de protéines strcuturales: • Le syndrome du Marfan - défaut de la fibriline, composant du tissu conjonctif, • Les dystrophies musculaires Duchenne et Becker - défaut de la dystrophyne, composant de la fibre musculaire • osteogenesis imperfecta - défaut des fibres de collagène • sphérocytose héréditaire - défaut de l’ankyrine, composant de la membrane érythrocytaire

34. Ostéogénèse imparfaiteOsteogenesis imperfecta • “maladie des os de verre” • affections manifestés par fragilité et plasticité anormalesdes os, avec des fractures récurrentes par traumatismesmineures • Incidence globale - 1/10.000 personnes • Généréepar changements du collagène de type I • Divisé en 4 groupes cliniques

35. Ostéogénèse imparfaiteOsteogenesis imperfecta • transmissionhéréditaire dominante autosomique • La majorité des patients sont hétérozygotesAn • La majorité descas sont spontanés (sans histoire familiale positive)  mutations germinalesde novo • Les personnes affectéesont un risquede 50% - a chaque grossesse – d’avoir des enfants malades • Ont étéidentifié plus de 200 mutations différentesau niveau des gènesCOL1A1et COL1A2

36. Ostéogénèse imparfaite Formes Cliniques OSTEOGENESIS IMPERFECTA - Type I • Formelégère d’affectation • Symptômes: • Fragilité osseuse  fracturesaux traumatismes mineures • Fracturesfréquentes pendant l’enfance puis a l’âge adulte fréquenceréduite • Sclérotiquebleue • Dentinogenesis imperfecta • D’habitude sans déformations squelettiques • Parfois surdité pré-sénile

37. Ostéogénèse imparfaite Formes Cliniques OSTEOGENESIS IMPERFECTA - Type II • Forme létale de maladie • Symptômes: • Fractures produites prénatal • Sclérotiquebleueintense • Déformations squelettiques importantes

38. Ostéogénèse imparfaite Formes Cliniques OSTEOGENESIS IMPERFECTA - Type III • Forme nonlétale grave de maladie • Symptômes: • Fractures produites prénatal • Sclérotiquebleueintense • Hypostature • Troubles de la dentition • Déformations squelettiques progressives • Surdité

39. Ostéogénèse imparfaite Formes Cliniques OSTEOGENESIS IMPERFECTA - Type IV • Forme nonlétale grave de maladie • Symptômes: • Risque ↑pour fractures postnatales • Sclérotique normale • Troubles de la dentition • Déformations squelettiqueslégères ou modérées • Surdité

40. Ostéogénèse imparfaite • Traitement. • Immobilisation en gypse • dispositives prothétiques. • biophosphonates → ↓ résorbtion osseuse → ↑ fixation osseuse du calcium → ↑ densité minérale osseuse. • Prognostic. • en type I d’osteogenesis imperfecta, patients ont une espérance de vie normale, mais présentent un risque augmenté pour fractures pendant la vie. • La forme II de maladie est létale en période néonatale. • Les formes III et IV d’osteogenesis imperfecta sont associées avec des déficits de croissance, fractures fréquentes et déformations osseuses multiples, pour la majorité des patients est nécessaire l’immobilisation au lit. • Prophylaxie. • Pour les couples qui ont un enfant malade → diagnostic prénatal par radiographie foetale en II trimestre de grossesse ou l’analyse moléculaire des amniocytes quand la mutation est connue.

41. G) MALADIES PAR DES ANOMALIES DES PROTEINES IMPLIQUEES EN METABOLISME ET COMMUNICATION INTERCELLULAIRE • La surdité neurosensorielle nonsyndromique récessive autosomique – mutation du gène de la connexine 26 • hypoparathyroidisme familiale isolée dominante autosomique –mutation du gène du parathormone • Syndrome de Morris – mutation du gène du récepteur pour androgène • hypercholestérolémie familiale – mutation du gène du récepteur pour les lypoprotéines avec densité basse • Les syndrômes des Crouzon, Apert et Pfeiffer - mutations du gène du récepteur type 2 du facteur de croissance fibroblastique • achondroplasie – mutation du gène du récepteur type 3 du facteur de croissance fibroblastique • neurofibromatose type I – mutation du gène de neurofibrine

42. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE • Récepteurs des facteurs de croissance fibroblastique - FGFR: • 4 types de récepteursmembranaires de type tyrosine-kinase; • Fixent les facteurs de croissance fibroblastique FGF 1, 2, 4, 8, 9 • Codifient des gènessimilaires

43. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE 3 Manifestations cliniquescouvrent un spectre de sévérité qui varieentreformesmodérées (hypochondroplasie) et formes graves (achondroplasie) ou létales (la dysplasiea thanatophorique)

44. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE 3 Achondroplasie • La plus fréquente forme de nanismeaux hommes: • incidence 1/15.000-1/40.000 despersonnes • Maladie dominante autosomiqueavec pénétrance complète - risque de récurrence 50% (pour une personne malade mariée avec un individu sain) • 90%des cas sont sporadiques • mutationsde novoen cours de la spermatogénèse: • Association avecl’âge paternelaugmente en moment de la conception • Les personnes affectées - An - sont fertileset transmetentla mutationa50% des enfants • Les formes homozygotes - AA - létalesen pèriodeprénatale/néonatale 25% des grossesses d’un couple d’achondroplasiques • 99,9% cas - mutationdu codon 380: GGG AGG (CGG)  GlyArg

45. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE 3 Achondroplasie • signes cliniques: • nanismeavec raccourcissement rhysoméliquedes membres (au niveau des racines des membres) • macrocéphalie • Racine nasaleapplatie • Des bosses frontales • Main “en trident” • Des os tubulaires courts • lordose accentuéeet cyphose thoracolombaire

46. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE 3 Hypochondroplasie • Manifestations cliniqueset radiologiques similaires à celles observéesen achondroplasie, mais moins sévères • nanisme • micromélie • lordose lombaire • Transmision autosomique dominante • Des nombreuses mutationsdu gène FGFR3 - hétérogénéité allélique

47. MUTATIONS DES GENES DES RECEPTEURS POUR FACTEURS DE CROISSANCE FIBROBLASTIQUE 3 La dysplasie Thanatophorique • Laplus fréquente dysplasie squelettique létale • 1/60.000 naissances • 2 formes cliniques DT I et DT II • Aspects cliniques communs: • Raccourcissement microméliquedes membres; • macrocéphalie • platispondilie • cavité thoraciquepetite • DT I - fémur incurvé • DT II - fémur droit et déformation cranienne en “trèfle”