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DROGAS ANTIFÚNGICAS

DROGAS ANTIFÚNGICAS. M. Paz-2011 UMG-Microbiología II. Mecanismo de acción de los antifúngicos. Unión irreversible con Ergosterol Anfotericina B Inhibición de la síntesis de Ergosterol AZOLES Inhibición de la síntesis proteíca 5-Flucitosina

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DROGAS ANTIFÚNGICAS

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  1. DROGAS ANTIFÚNGICAS M. Paz-2011 UMG-Microbiología II

  2. Mecanismo de acción de los antifúngicos • Unión irreversible con Ergosterol • Anfotericina B • Inhibición de la síntesis de Ergosterol • AZOLES • Inhibición de la síntesis proteíca • 5-Flucitosina • Inhibición síntesis de componentes de la pared fúngica • Caspofungina

  3. ANFOTERICINA B

  4. Anfotericina B • Producida por • Streptomycesnodosum. • Mecanismo de acción • Unión con el ergosterol de la membranafúngicapermeabilidad de la membrana. • Muy lipofílica: insoluble en agua a pH fisiológico • Formas • Desoxicolato • Liposomas

  5. Desoxicolato de Anfotericina B : Farmacología • Los niveles sanguíneos no están influenciados por el fallo renal, hemodiálisis o hepático. • Penetra poco las meninges y en el humor vítreo. • Buena concentración pleural, peritoneal y articular. • Se almacena en el hígado y en otros órganos y re-entra en la circulacion lentamente. • La mayor parte de la droga es degradada in situ apareciendo muy poca en la bilis o en la orina. • No se ha podido demostrar un valor clínico a la medición del nivel de AB en líquidos biológicos

  6. Desoxicolato de Anfotericina B : Indicaciones • Buena respuesta • Histoplasmosis • Blastomicosis • Paracoccidioidomicosis • Candidiasis • Criptococosis • Peor respuesta • Coccidioidomicosis • Esporotricosis extra-articular • Aspergilosis • Mucormicosis. • Muy mala respuesta • Cromoblastomicosis, micetoma y pseudallescheriasis

  7. Desoxicolato de Anfotericina B : Toxicidad“Anfoterrible” • Reacciones agudas (30-45 min tras infusión) • Escalofríos, fiebre y taquipnea. (Premedicación: paracetamol, difenhidramina o meperidino) • Nefrotoxicidad: Necrosis tubular aguda • Vasoconstricciónarteriolar, • Pérdida de potasio y bicarbonato, • Inhibición de la eritropoyetina • Destrucción de lascélulastubularesrenales

  8. Desoxicolato de Anfotericina B : Toxicidad • Alteraciones hidroelectrolíticas • Hipopopotasemia. • Acidosis tubular renal. • Alteraciones hematológicas • Anemia normocítico-normocrómica. • Otras • Flebitis (vía periférica) • Naúseas, vómitos, anorexia.

  9. LIPOSOMAS

  10. ANFOTERICINAS LIPIDICAS • Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles. • Dosis óptima no establecida. • No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea. • Indicaciones (FDA): • Creatinina > 2,5 mg/dL • Toxicidad grave o persistente refractaria a la pre-medicación. • Progresión de la enfermedad después de la administración de 500 mg de desoxicolato.

  11. 5-Fluocitosina • Análogo fluorinado de la citosina. Inhibidor síntesis proteica. • Absorción desde el TGI: rápida y completa (cápsulas). • En el LCR se alcanza 74% de la concentración sérica. • Toxicidad (Con Anfotericina B) • Leucopenia. Trombopenia. Enterocolitis. • Indicaciones • Candidiasis, criptococosis, cromomicosis (Droga de elección) • ¡Usada sola favorece la aparicion de resistencias! • Prácticamente siempre con Anfotericina B.

  12. Azoles • Inhiben síntesis de Ergosterol • Atomos de N en anillo imidazólico • 2  Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol • 3  Triazoles: Fluconazol, Itraconazol • Menos impacto en la síntesis hormonal humana y menos hepatotoxicidad

  13. Drogas antifúngicas • Azoles • Imidazoles • Dos anillos nitrogenados • Tópicos • Triazoles • Tres anillos • Sistémicos • Fluconazol • Itraconazol • Voriconazol • Posaconazol • No interfieren en la síntesishumana de esterol Mejor perfil farmacocinético

  14. Mecanismo de acción • Inhibición de la enzima citocromo P450 α-esterol-desmetilasa • Esta enzima está implicada en la vía biosintética del ergosterol (esencial en la membrana celular del hongo) • Al inhibir esta enzima se logra una acumulación de metilesteroles sobre la superficie fúngica, lo cual inhibe el crecimiento del hongo. • Triazoles han sido considerados como fungistáticos.

  15. Ketoconazol • Absorción oral variable. Requiere ácido gástrico. • Indicaciones: • Histoplasmosis y blastomicosis (no inmunocomprometidos). Paracoccidiomicosis. Coccidiomicosis diseminada no meningea. No es útil para la criptococosis. • Toxicidad: • Anorexia, nauseas, vómitos. Depresion dosis-dependiente de la testosterona serica y de la respuesta de cortisol estimulada por ACTH. Hepatitis

  16. Fluconazol • Absorción oral muy buena. • Tras su ingestión > 80% puede encontrarse en la circulación. • Concentraciones en LCR son 70% de las séricas. 80% eliminación urinaria. • Formulaciones: tableta, suspensión e intravenoso

  17. Fluconazol • Indicaciones: • Candidiasis esofágica (SIDA). • Candidemia no neutropénicos, no severamente inmunocomprometidos: 400 mg/d x 10-14 días tras quedarse afebril • Meningitis criptococócica. • Profilaxis de la candidiasis durante la preparación para el transplante de médula ósea. En otros neutropénicos no está indicada como profilaxis. • No cubre Aspergilosis ni Mucormicosis • Menos eficaz que Itraconazol para Blasto, Histo y Esporotricosis

  18. Efectos adversos del fluconazol • Toxicidad al hígado • Cefalea, náusea, vómitos, dolor abdominal y diarrea. • Erupción en la piel. • En tratamientosprolongados: cefalea, alopecia y anorexia • Eosinofilia y elevación de AST • Alopecia es reversible y dependiente de la dosis • Hepatotoxicidad: necrosis (casosraros) • Agranulocitosis, trombocitopenia • Necrólisisepidérmicatóxica • Su usodebeevitarsedurante el embarazo: teratogenicidad

  19. Itraconazol • Absorción oral depende de la acidez gástrica •  con alimentos y ácido • Pobre penetración en LCR. Dudosa su utilidad en afectación de SNC. Metabolismo hepático. Prácticamente no eliminación urinaria • Formulaciones: cápsulas, solución oral e intravenoso • Indicaciones: • Blastomicosis, Histoplasmosis, Candidiasis, Coccidioidomicosis, Esporotricosis, Pseudallescheriasis y algunos casos of Aspergilosis. • Toxicidad: • Naúseas, discomfort abdominal, hipokalemia, edema

  20. Efectos adversos del itraconazol • Náusea y vómitos • Elevación de AST/ALT • Hipokalemia y rash • Hipertensión y edema. • Hepatotoxicidad puede causar fallo hepático. • Fallo cardíaco puede ser causado por un efecto inotrópico negativo. • IV puede causar flebitis química • Contraindicado en embarazo y lactancia

  21. VORICONAZOL • Triazol. Oral, i.v. • Muchas interacciones. Indicación aprobada: aspergilosis invasiva y candida resistente a fluconazol. • Indicaciones • Aspergillosis • Posiblemente fármaco de elección para Pseudallescheriasis. • Fusarium • Más activo que Fluconazol e Itraconazol para Candida glabrata y krusei

  22. Efectos adversos del voriconazol • Visión borrosa, fotopsias y cambios de color después de media a una hora después de la dosis (transitorios y reversibles). • Hepatotoxicidad raramente letal • Alucinaciones auditivas pueden ocurrir en menos de 5% de los pacientes. • Erupción cutánea, queilitis y fotosensibilidad. • Contraindicado en embarazo

  23. CASPOFUNGINA • Equinocandina. • Inhibidor de la síntesis de glucanos de la pared fúngica (1,3--D-glucano) • IV. • Indicaciones • Aspergilosis invasiva en pacientes sin respuesta o intolerantes a otros fármacos. • Candidemia (fármaco de segunda elección detrás de los azoles)

  24. Efectos adversos del posaconazol • Perfil más favorable • Malestar gastrointestinal • Hepatotoxicidad menor • Teratogénico

  25. Resistencia a los antifúngicos • Candica albicans es el hongo que ha mostrado mayor desarrollo de resistencia, sobre todo a fluconazol • Está relacionada al uso previo de azoles. • En infecciones severas, recurrentes y sistémicas (principalmente en pacientes con SIDA), se utiliza Anfotericina B cuando se demuestra resistencia.

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