Matematički

1. Matematički modeli AIDS a - Diplomski rad student:MajaPetekić voditelj:prof. dr. sc.Rudolf Scitovski Sveučilište J. J. Strossmayera u Osijeku, Odjel za matematiku

2. Sadržaj • Uvod • Što je AIDS? 2.1. Oblici prijenosa AIDS–a 2.2. Rani simptomi infekcije HIV–om 2.3. Najčešće infekcije od kojih obolijevaju HIV pacijenti 2.4. Zašto se umire od HIV – infekcije? 2.5. Simptomi HIV – infekcije u djece 2.6. Homoseksualnost i AIDS 2.7. Epidemiologija AIDS–a u Hrvatskoj • Diskretan SIR model za epidemiju AIDS–a • AIDS: modeliranje dinamike prenošenja HIV–a 4.1. Modeliranje epidemije AIDS–a u homoseksualnoj populaciji 4.2. Modeliranje epidemije u ovisnosti o životnoj dobi • Jednostavan model korištenja lijekova • Modeliranje epidemije AIDS–a diferencijskim jednadžbama 6.1. Diskretan model za terapiju liječenja AIDS–a kombiniranjem lijekova

3. Uvod • matematički model–omogućuje istraživanje efekta promjena različitih parametara u biološkim sustavima • konstruiranje matematičkog modela– iziskuje detaljnu analizu uključenih mehanizama, koja dovodi do boljeg razumijevanja cijelog procesa • klasifikacija matematičkih modela bioloških procesa: a) STOHASTIČKI- mali broj uzoraka - traže se svi mogući odgovori b) DETERMINISTIČKI - velik broj uzoraka - model (uglavnom) prikazan u članovima diferencijalnih jednadžbi

4. sindrom stečenog nedostatka imunosti AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) ili kopnica – kronična neizlječiva bolest uzrokovana HIV–om HIV (Human Immunodeficiency Virus) oštećuje i uništava stanice imunološkog sustava – onemogućuje organizmu da se bori protiv bakterijskih i gljivičnih infekcija pojam AIDS podrazumijeva kasniji stadij HIV - infekcije AIDS

5. spolnim odnosom – tjelesne tekućine zaražene osobe ulaze u organizam nezaražene osobe krvlju – transfuzijom tzv. pune (cijele) krvi, eritrocita, svježe smrznute plazme i trombocita korištenjem zajedničkih šprica i igala – intravenskim uzimanjem droga korištenjem jedne igle od strane više osoba transmisijom s majke na dijete – tijekom trudnoće ili pri porodu tjelesnim tekućinama – zdravstveni radnici najčešće dolaze u dodir s: cerebrospiralnom tekućinom (okružuje mozak i leđnu moždinu) sinovijalnom tekućinom (u zglobovima) amnionskom tekućinom (okružuje fetus) Oblici prijenosa HIV-a

6. Epidemiologija AIDS-a u Hrvatskoj • od 1985. godine do kraja 2005. godine registrirane su553 osobe inficirane HIV-om, od kojih je 239oboljelo od AIDS-a (HZJZ, 2006.) • prema vjerojatnom načinu prijenosa HIV-a među oboljelima od AIDS-a, intravenozni ovisnici zauzimaju treće mjesto sa 8,5% • skupine po ugroženosti: • homoseksualna • biseksualna • heteroseksualna

7. Diskretan SIR model za epidemiju AIDS-a u modelima će se smatrati da je populacija konstantna populacija se može podijeliti u 3 različite klase: rizična skupina (the Susceptible individuals) zaražena skupina (the Infected individuals) izliječena skupina ili pokojni (the Removed individuals) napredak pojedinaca shematski je prikazan na slijedeći način: takav model nazivamo SIR model – osmislili su ga Kermack i McKendrick

8. S(t), I(t), R(t) – brojevi jedinki u svakoj skupini Kermack – McKendrick model (1927) – različite skupine jednoliko izmiješane: r>0stopa zaraze, a>0 stopa smanjenja infekcije promatrat ćemo samo nenegativna rješenja za S, I, R

9. konstantna veličina populacije izgrađena je sustavom jednadžbi: N – ukupna veličina populacije S, I, R odozgo omeđeni s N matematička formulacija problema epidemije u potpunosti je dana početnim uvjetima S(0)=S0>0, I(0)=I0 >0, R(0)=0

10. ključno pitanje u bilo kojoj okolnosti epidemije: “Hoće li se, s danim r,a,S0 i početnim brojem infekcijaI0, epidemija širiti ili ne, te, ukoliko hoće, kako se s vremenom razvija i kada će početi opadati?”

11. iz slijedi iz slijedi pa za dobijemo iz čega slijedi kada , a to znači da oboljeli umiru ako je , I(t) početno raste i tada se radi o epidemiji

12. ako epidemija postoji ako epidemija ne postoji –“stopa relativnog uklanjanja” – “stopa kontakta zaraženih” R0 – osnovna “stopa reprodukcije”infekcija – prosječan period infekcije R0>1 - epidemija je zajamčena

13. integriranjem dobivamo krivulju stupnja razvoja u ravnini S(0)=S0 > 0, I(0)=I0 > 0 • početne vrijednosti zadovoljavajuS0+ I0=N, kada R(0)=0, t >0,

14. krivulja stupnja razvoja u ravnini rizične (S) do zaražene (I) skupine za SIR model epidemije • krivulje su određene početnim uvjetima I(0)=I0 i S(0)=S0 • uz R(0)=0, sve krivulje počinju na pravcu S+I=N i ostaju unutar trokuta, budući da za bilo koje vrijeme • epidemija formalno postoji ako I(t)>I0 za bilo koje vrijeme t>0 • to se događa uvijek kada i

15. ako epidemija postoji, voljeli bismo znati koliko je ona “žestoka” • iz uzimamo maksimalan I ( Imax), te S=r , gdje • iz slijedi:

16. kako je , S(t)+ I(t)+ R(t)=Npodrazumijeva • iz slijedi

17. dobivamo ukupan broj rizičnih jedinki, koje obolijevaju u smjeru epidemije • kad bolest opada u pomanjkanju “oboljelih” i ne opada u pomanjkanju “rizičnih”

18. AIDS: modeliranje dinamike prenošenja HIV-a • problem: varijabla duljine perioda inkubacije • promotrimo populaciju u kojoj su svi zaraženi HIV-om za vrijeme t=0 y(t) – dio populacije oboljele od AIDS-a u vremenu t x(t) – dio seropozitivnih, koji još nisu oboljeli od AIDS-a x(t) = 1 – y(t) • v(t) – stopa pretvaranja seropozitivnih u oboljele od AIDS-a • jednostavan model za dinamiku s relevantnim početnim uvjetima: x(0)=1,y(0)=0, gdje jex+y=1

19. pretpostavka: imunološki sustav pacijenta je progresivno oslabio • v(t)– rastuća funkcija vremena • uzimamo linearnu zavisnost v(t) = at, gdje je a>0 konstanta • integriranjem dobijemo: • pošto je x+y=1, slijedi

20. Modeliranje epidemije AIDS-a u homoseksualnoj populaciji B – konstanta imigracije muškaraca u populaciju veličine N(t) X(t) – broj rizičnih muškaraca Y(t) – broj zaraženih muškaraca A(t) – broj muškaraca oboljelih od AIDS-a Z(t) – broj seropozitivnih muškaraca (još nisu prenosioci bolesti) • pretpostavka: rizična skupina umire prirodnim putem sa stopom m : ako nema AIDS-a, pouzdano stanje populacije biti će

22. sustav jednadžbi, baziran na dijagramu toka: B– stopa prelaska rizičnih u zaražene m – stopa prirodne smrtnosti (neoboljelih od AIDS-a) l– vjerojatnostdobivanja infekcije slučajnim odabirom partnera ( l=bY/N; b – vjerojatnost prenošenja) c– broj partnera d – stopa smrtnosti oboljelih od AIDS-a p – proporcija zaraznih seropozitivnih v – stopa pretvaranja zaraženih u oboljele od AIDS-a (konstanta)

23. N(t) nije konstanta • približan uvjet za početak epidemije je

24. kada epidemija započne, prethodni sustav postiže nepromjenjiv oblik

25. populacija se sastoji od gotovo svih rizičnih jedinki, pa za i vrijedi: • odavde se može zaključiti udvostručavanje vremena za epidemiju, što je td kada Y(td) = 2Y(0)kao • zaključak: osnovna stopa reproduktivnosti je manja od udvostručavanja vremena

26. na isti način za pacijente oboljele od AIDS-a dobijemo: • početno u epidemiji nema pacijenata oboljelih od AIDS-a ( A(0)=0 ), pa je rješenje dano sa

27. numeričko rješenje modela sustava s početnim uvjetima X(0)+Y(0)=N(0)= 100000, A(0)=Z(0)=0 • B=13333.3y/r, v=0.2y/r,m=y/32r, d=y/r, p=0.3, R0=5.15 • grafovi opisuju odnose seropozitivnih i oboljelih od AIDS-a

28. Jednostavan model korištenja lijekova • model za etiologiju lijekova – Hoppenstead i Murray (1981) • pokazali kako odrediti početni parametar g • na umu nemamo određen lijek • d(t) – količina istjecanja krvi c(t) – koncentracija lijeka u krvi • jednadžba za koncentraciju krvi c(t) je dana sa k>0 – konstanta t=0 – vrijeme kada oboljeli pojedinac postaje korisnik lijeka

29. rješenje za c(t) je • za mnoge lijekove tijelo ima specifična “odlagališta” – ona su skup onih “odlagališta” koja prizivaju odgovor u korisniku • kao “odlagalište” uzimamo povezani model A(t) – broj slobodnih “odlagališta” (aktivna ili neobuzdana) B(t) – broj krajnjih “odlagališta” (neaktivna) (A(t) + B(t)=)N – pretpostavka da se neće stvoriti niti jedno novo “odlagalište” a, b,e– pozitivne konstante

30. pretpostavka: reakcija r(t) na lijek proporcionalna s koncentracijom krvi i brojem slobodnih “odlagališta” r(t) = Rc(t)A(t) R>0 – mjera reakcije pojedinca na lijek

31. koristeći A(t) + B(t)= Ndobijemo • reakcija pojedinca na lijek je izražena kao • to je Michaelis – Menten tip reakcije, koji potpuno zadovoljava za velike razine koncentracije krvi c

32. čije je rješenje • ako je d(t) poznat, može se eksplicitno izvršiti integracija, kako bi se dobili c(t) i A(t) • ključni element koji ovdje promatramo je specijalni slučaj d(t)=d (konstanta) • smatramo da je stopa oporavka aktivnih “odlagališta” jako malena ( )

33. tada c(t) i A(t)daju a reakcija r(t)

34. koncentracija lijeka u krvi c(t), zadovoljava d/k nakon dugo vremena • reakcija tijela na lijek; početni stupanj rasta reakcije na lijek opada s vremenom

35. ako definiramo kritičnu populacijuSc kao tada se za S0> Sc pojavljuje epidemija, međutim epidemija se ne pojavljuje ukoliko S0< Sc

36. Modeliranje epidemije AIDS-a diferencijskim jednadžbama • pretpostavka: populacija rizične skupine je individualno fiksna i može samo rasti • zanemaruje se efekt prirodne smrti u sve tri populacije • diferencijalne jednadžbe koje opisuju dani model su: • normalizira se snaga međudjelovanja člana SI kroz vlastitu redefiniciju vremena • l > m ( > 0) sve dok je broj umrlih od AIDS-a veći od broja zaraženih

37. model se svodi na (S + I)` = –mI (S + I + A)` = –lA • sustav diferencijskih jednadžbi

38. u stupnju diferencijske jednadžbe treba zadovoljiti dvije populacije • karakteristika ovog modela: predstavlja neizbježnu epidemiju AIDS-a

39. tipični razvoj epidemije AIDS-a diskretnog modela • dok je cijela populacija rizičnih oboljela, situacija izaziva općenitu sklonost da gotovo cijela populacija izumre

40. postavljanjem valjanog diskretnog modela, dolazimo do derivacije stanice – automata analogno kroz ultradiskretizaciju • jednadžba za x, predstavljamo X preko • uzimamo limes kada • ključ relacije: • iz toga slijedi

41. kako bismo proceduru prikazali pomoću jednadžbi, uvrštavamo i dobijemo • sustav jednadžbi predstavlja generalizirane automat – stanice • razvoj AIDS-a, opisan jednadžbama sustava, obuhvaća samo linearne jednadžbe i maksimalnu funkciju

42. Diskretan model za terapiju liječenja AIDS-a kombiniranjem lijekova • model obrađuje AIDS na “mikroskopskom” stupnju • virusi i limfociti pod utjecajem lijekova • jednostavan diskretan model dinamike T – stanica i virusa pod utjecajem kombiniranih lijekova x – koncentracija nezaraženih T – stanica (T) y – koncentracija zaraznih virusa (V) z – koncentracija zaraženih T – stanica (I)

43. uvrštavamo x=eT, y=eV, z=eI, gdje je parametar, koji u neprekidnom limesu teži u 0 i u vezi je s vremenom kroz t=en • zatim uzimamo • kada prethodni sustav postaje s – izvor T – stanica l – stopa prirodnog izumiranja T – stanica • k – stopa infekcije uslijed nazočnosti virusa • Q = 0 (dobro odabran lijek), Q = 1 (nema terapije) n – stopa izumiranja zaraženih stanica m – stopa izumiranja h = 0 (prikladan lijek), h = 1 (nemoguće spriječiti širenje virusa) N – virusi za izbijanje zaraženih stanica

44. vrijednosti parametara pridružene prethodnom sustavu jednadžbi: • sustav diferencijskih jednadžbi posjeduje dvije fiksne točke: • prva: (efikasno liječenje) • druga: (tvrdokorna infekcija - ) • y0 > 0 kada • prva fiksna točka je stabilna ako • ako je fiksna točka ne-zaraze je stabilna • za stabilnost fiksne točke, jedna zahtijeva da karakteristični polinom ima jedan realan korijen manji od 1 i da je produkt dvaju međusobno konjugirano – kompleksnih korijena manji od 1

45. promotrimo: ponašanje fiksne točke kao funkcije vremena od samo hQ i e • uvjet stabilnosti može biti prikazan kao polinom drugog stupnja u produktu hQ i stupnja 9 u e • za hQ= 1 (nema terapije), jedini realan pozitivan korijen polinoma stupnja 9 je • kada vrijednost hQ opada, vrijednost ovog korijena opada prema minimumu

46. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije, aproksimiranjem neprekidne dinamike (e = 0.01)

47. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica u djelotvornoj terapiji, aproksimiranjem neprekidne dinamike (e = 0.01)

48. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije sa izrazito diskretnom dinamikom (e = 0.2)

49. razvoj nezaraženih i zaraženih T – stanica izvan terapije za diskretnu dinamiku sa velikom vrijednošću e (e = 4)

50. Literatura [1] J. D. Murray: Mathematical Biology. I. An Introducing, Interdisciplinary Applied Mathematics, vol. 17, Springer-Verlag, New York, 2002. [2] K. M. Tamizhmani, A. Ramani, B. Grammaticos, A. S. Carstea: ModellingAIDS epidemic and treatment with difference equations, Hindawi PublishingCorporation, 2004. [3] R. Scitovski: Numerička matematika, Elektrotehnički fakultet, Osijek, 1999. [4] S. Mardešić: Matematička analiza u n-dimenzionalnom realnom prostoru, Školska knjiga, Zagreb, 1991. [5] I. Gusić: Matematički rječnik, Element, Zagreb, 1995. [6] D. D. Ho, A. U. Neumann, A. S. Perelson, W. Chen, J. M. Leonard, M.Markowitz: Rapid turn over of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1infection, Nature 373 (1995), no. 6510, 123¡126. [7] I. Ivanšić: Fourierovi redovi. Diferencijalne jednadžbe, Odjel za matematiku,Sveučilište J. J. Strossmayera, Osijek, 2000. [8] R. Willox, B. Grammaticos, A. S. Carstea, A. Ramani: Epidemic dynamics:discrete-time and cellular automaton models, Phys. A 328 (2003), no. 1-2,13-22.