Les MICI à l’AGA Los Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006

1. Les MICI à l’AGALos Angeles, États-Unis, 20-25 mai 2006 Maladie de Crohn Thérapeutique - Biothérapies La Lettre de l’hépato-gastroentérologue

2. Infliximab et sténoses de la maladie de Crohn : résultats d’une étude pilote 36 • Étude ouverte, multicentrique • maladie de Crohn (MC) active ayant une sténose symptomatique ne nécessitant pas de chirurgie immédiate • traitement par une perfusion d’infliximab 5 mg/kg, évaluation à S2, S4, S8 • 6 patients inclus avant l’arrêt prématuré de l’étude • 4 patients opérés dont 2 en urgence • pas de complication postopératoire • 2 patients ayant eu une réponse clinique, radiologique et biologique • Facteurs prédictifs de non-réponse • présence d’une masse abdominale à l’examen clinique • présence d’un abcès intramural et/ou d’un épanchement intrapéritonéal sur l’entéroscanner • augmentation secondaire de la protéine C réactive après traitement par anti-TNF AGA 2006 – Louis E et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A215.

3. Efficacité de l’infliximab chez l’enfant Patients (n = 112) Infliximab 5 mg/kg S0, S2, S6 Non-répondeurs Répondeurs (n = 103) Infliximab/8 semaines Infliximab/12 semaines Évaluation semaine 54 37 Rémission et réponse à S10 88 % 59 % Rémission et réponse à S54 80 64 % 56 % 40 33 % 24 % 0 Perfusion/8 sem. Perfusion/12 sem. AGA 2006 – Hyams J et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A12.

4. L’infliximab améliore la courbe staturale des enfants 12 mois Avant 6 mois * Z-score (moyenne) Taille Poids 38 • Vingt-quatre enfants atteints de maladie de Crohn (MC) inclus rétrospectivement • 16H/8F, âge moyen 12 ans, traités par trois perfusions d’infliximab pour une maladie réfractaire (n = 18), une atteinte périnéale (n = 5) ou une forme fistulisante (n = 1) • évaluation de la taille et du poids (Z-score) avant traitement, à 6 et 12 mois • évaluation de la prise moyenne quotidienne de prednisone en mg/kg à 6 mois • Résultats  L’infliximab diminuait la posologie moyenne quotidienne de prednisone : 28,4 versus 7,5 mg/kg *p < 0,05 (6 mois après versus avant traitement) AGA 2006 – Sullivan SD et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A190.

5. Tolérance des traitements dans la maladie de Crohn :TREATTM registry 39 • 6 273 patients atteints de maladie de Crohn (MC) suivis prospectivement • 3 272 traités par infliximab (8 314 patients/années) • 3 001 non traités par infliximab (6 596 patients/années) • les infections sévères sont plus fréquentes dans les trois mois suivant le traitement par infliximab (RR : 1,90 [1,34-2,70]) • ce risque est secondaire à l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et d’analgésiques de type narcotique AGA 2006 – Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):A71.

6. L’adalimumab dans la maladie de Crohn : résultats de l’étude CHARM (1) Semaine 26 Semaine 56 n = 854 Semaine 4 60 % 60 45 % 60 % des patients (n = 509) ont euune réponse objective et ont été inclus dans la phase d’entretien 40 25 % 20 0 D 70 Rémission D 100 40 Entretien Induction 40 mg/2sem. 40 mg/2 sem. Induction 40 mg/sem. 40 mg/sem. J0 : 80 mg s.c. J28 : 40 mg s.c. Placebo Placebo Rémission et réponse à S4 (%) AGA 2006 – Colombel JF et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):late breaking abstract.

7. L’adalimumab dans la maladie de Crohn : résultats de l’étude CHARM (2) * 60 * * * * * * ** ** ** * * * * 35 % 29 % * 30 % † * 23 % * * * 40 * * * 6 % 3 % Rémission (%) 20 0 0 10 20 30 40 50 60 * Semaines 37 % 33 % 30 % 13 % 41 Rémission sans corticoïdes * p < 0,05 ; ** p < 0,001 Fermeture fistules * p < 0,001 † p = 0,005 Placebo 40 mg/2 sem. 40 mg/sem. Adalimumab tous patients AGA 2006 – Colombel JF et al. Gastroenterology 2006;128 (suppl.2):late breaking abstract.

8. L’adalimumab dans la maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : étude ouverte de 2e ligne après infliximab 42 • Efficacité de l’adalimumab en cas d’intolérance (77 %) ou d’échappement à l’infliximab (23 %) chez 22 patients atteints de la maladie de Crohn (MC) ano-périnéale fistulisante • groupe 1 : 12 MC fistulisantes pures • groupe 2 : 10 MC luminales et fistulisantes • Ada : 160 mg à S0 et 80 mg à S2 • Évaluation clinique et PDAI à S4 AGA 2006 – Hinijosa J et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A120.

9. L’adalimumab au cours de la maladie de Crohn : faudra-t-il y associer des immunosuppresseurs ? % (n = 19) (n = 18) (n = 8) Placebo 40 mg/2 sem. 40 mg/sem. IS- IS+ 43 • Adalimumab (Ada) : Ac anti-TNFa complètement humanisé • CLASSIC-2 : étude contrôlée de traitement d’entretien de la maladie de Crohn (MC) par Ada après rémission initiale (40 mg/sem. versus 40 mg/2 sem. versus placebo) • But • évaluer l’efficacité, la tolérance et l’immunisation de l’Ada selonla coprescription ou non d’immunosuppresseur (IS) [30 % d’IS+] • Efficacité sur le maintien en rémission à 56 semaines • Tolérance • effets indésirables identiques dans les deux groupes • Immunisation • taux d’Ac anti-Ada identiques dans les deux groupes AGA 2006 – Panaccione R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A479.

10. Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretiende la maladie de Crohn : essai PRECISE 1 (1) – Méthodologie Randomisation Cer 400 mg s.c. Injections à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines Placebo s.c. 0 2 4 6 8 12 16 20 24 26 Semaines Injection 44 • Certolizumab pegol (Cer) [ou CDP870] : Ac anti-TNFa humanisé et pégylé • But • évaluer l’efficacité et la tolérance du Cer dans la maladie de Crohn (MC) active • Patients • 662 MC actives (CDAI 220-450) • stratification selon la PCR (10mg/l), la prise d’immunosuppresseur et de stéroïdes • Schéma de l’étude AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A107.

11. Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn : essai PRECISE 1 (2) – Résultats * 37 % * * 26 % 33 % 32 % 22 % 20 % 26 % * * 22 % 17 % 16 % 21 % 19 % 13 % 10 % 12 % 8 % S4 S6 S26 S6 et 26 S4 S6 S26 S6 et 26 45 • Réponse clinique à S26 en cas de CRP ≥ 10 (baisse du CDAId’au moins 100 points) • Rémission clinique à S26 en cas de CRP ≥ 10 (CDAI < 150) *p < 0,05 Certolizumab Placebo AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A107.

12. Le certolizumab pegol en traitement d’entretien de la maladie de Crohn : essai PRECISE 2 Cer 400 mg (n = 668) Cer 400 mg/4 semaines (n = 216) Évaluation à S26 8 12 16 20 24 0 2 4 6 Randomisation des répondeurs (n = 428) Placebo/4 semaines (n = 212) * 60,6 % 34,2 % * p < 0,001 46 • Certolizumab (Cer) [ou CDP870] : Ac anti-TNFa humanisé et pégylé • But • réévaluer l’efficacité en ne prenant en compte que les patientsen rémission à S6  Proportion de patientsdont la rémission obtenue à S6 est maintenue à S26 AGA 2006 – Schreiber S et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A483.

13. Le certolizumab pegol en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn : essais PRECISE 1 et 2 – Tolérance 47 • Effectifs • PRECISE 1 : certolizumab (Cer) [n = 331] ou placebo (n = 328) • PRECISE 2 : Cer (n = 668) • Effets indésirables pas plus fréquents sous Cer que sous placebo • Réaction locale à l’injection (Cer : 14 % ; placebo : 3 %) • Infections • infections urinaires basses et ORL plus fréquentes sous Cer (4,6 %) • 1 tuberculose pulmonaire sous Cer • Cancers • PRECISE 1 : 2 sous placebo (1 Hodgkin), 2 sous Cer (poumon et rectum) • PRECISE 2 : aucun • Décès • 2 sous Cer sans rapport avec le traitement • Immunisation • 8 % d’Ac anti-noyau, 1 % d’anti-ADN (PRECISE 2) • Aucun cas de lupus ou de maladie démyélinisante AGA 2006 – Schreiber S et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A479.

14. Natalizumab : extension à 2 ans de l’étude ENACT-2 350 291,5 300 250 200 Moyenne CDAI 150 71,9 90 72,1 100 50 0 Mois 3 6 9 12 18 21 24 27 15Extension ENACT-1Inclusion ENACT-2Inclusion 48 • ENACT-2 : étude de traitement d’entretien de la maladie de Crohnpar le natalizumab (Nat) [300 mg/mois] chez les répondeurs initiaux • 39 % de rémission versus 15 % sous placebo à 12 mois (p < 0,001) • Extension en ouvert jusqu’à 24 mois chez les répondeurs (n = 87) • à 24 mois, la rémission était maintenue chez 86 % des patients • évolution de la médiane du CDAI au cours des 24 mois AGA 2006 – Panaccione R et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A111.

15. Le natalizumab en traitement d’attaque et d’entretien de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée : essai ENCORE * * 60 % * 56 % * 51 % 48 % 44 % 40 % 37 % 33 % S4 S8 S12 S8 et S12 49 • 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : 220 - 450) avec PCR > 2,87 mg/l • Randomisation natalizumab (Nat) [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo • Taux de réponse (baisse du CDAI d’au moins 70 points) • Tolérance : Nat versus placebo • effets indésirables : NS • infections : NS • pas d’infection opportuniste • pas de LEMP • Immunisation • 9,5 % d’Ac anti-Nat sans rapport avec la réponse au traitement • Aucun décès *p < 0,001 AGA 2006 – Targan SR et al., Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A108;

16. Le natalizumab au cours de la maladie de Crohn : faudra-t-il y associer des immunosuppresseurs ? Placebo Nat 71 % 64 % 63 % 57 % 42 % 34 % 28 % 22 % IS- IS+ IS- IS+ 50 • ENACT-2 • étude de traitement d’entretien de la MC par natalizumab (Nat) [300 mg/mois pendant 12 mois] chez les répondeurs initiaux • But • évaluer l’efficacité, la tolérance et l’immunisation selon la coprescription ou non d’immunosuppresseurs (IS) au cours du traitement par Nat • Efficacité • Tolérance • effets indésirables identiques dans les deux groupes • Immunisation • taux d’Ac anti-Nat identiques dans les deux groupes 6 mois 12 mois AGA 2006 – Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A482.

17. Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab 51 • Natalizumab (Nat) : Ac anti-intégrine a4, efficace dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) et de la sclérose en plaques (SEP) • 3 cas sur 3 523 cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à l’arrêt du développement de la molécule • But • recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les patients traités à ce jour (+ de 7 000) • examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC • validation par un comité d’experts • 3 826 patients examinés, 396 PL • Aucun nouveau cas identifié  Conclusion. En l’absence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/1 000 000 dans la population générale) AGA 2006 – Sandborn W et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A72.

18. Le visilizumab en traitement d’attaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1 600 400 CDAI 200 0 1 7 14 29 44 59 89 Suivi du patient en jours après l’inclusion 52 • Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH (5-10-15 mg/kg à J1-J2) • But • tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de Crohn (MC) • 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà reçu de l’infliximab • avec PCR élevée et signes d’activité endoscopique • Tolérance acceptable • orage cytokinique systémiquede J1 à J3 • pas d’infection sévère • Efficacité AGA 2006 – Hommes D et al. Gastroenterology 2006;130(suppl.2):A111.