第十五章抗微生物药物 antimicrobial drugs

第十五章抗微生物药物 antimicrobial drugs • 第一节　绪论 • 第二节化学合成抗菌药物 • 第三节抗菌中草药 • 第四节抗生素 • 第五节抗真菌药物 • 第六节抗病毒药物 • 第七节抗菌药的合理使用

第一节　绪论 • 一、常用术语 • 二、抗菌药物的作用机理 • 三、细菌的耐药性问题 • 四、避免细菌耐药性的措施

一．常用术语： 包括抗感染药抗微生物药(antimiczobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 1、化学治疗（化疗）：治疗细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病。化疗药物:用于化学治疗的药物称为化疗药物。抗癌药(anticancer drug) 在临床上作为全身性化学治疗药，只对病原体或寄生物发挥作用，而对动物机体无显著性作用，有时还要借助于宿主的防卫机能共同消灭。

药效学 防治作用与不良反应药物机体吸收、分布、代谢、排泄药动学

机体 不良反应抗病能力体内过程致病作用抗菌作用抗微生物药病原微生物耐药性

2、化疗指数：是指化疗药物的半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比值。2、化疗指数：是指化疗药物的半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比值。 • 化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。 • 理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗指数=LD50/ED50

3、抗微生物药物(antimicrobial drugs) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。微生物：通俗讲是要借助显微镜等才能看到的微小生物。包括：抗菌药(antibacterial drugs) 抗真菌药(antifungal drugs) 抗病毒药(antiviral drugs) 抗原虫药

4、抗生素（antibiotics） 过去称抗菌素，是细菌、真菌、放线菌等微生物在其生长过程产生的，能在低浓度下对其他微生物产生抑制或杀灭作用，或具有抗肿瘤、抗寄生虫作用的微生物产物以及他们的半合成衍生物。

5、化学合成抗菌药物，用化学方法合成的抗菌药物。5、化学合成抗菌药物，用化学方法合成的抗菌药物。包括： • 磺胺类 • 抗菌增效剂 • 喹诺酮类 • 硝基咪唑类 • 硝基呋喃类 • 喹噁啉类

6、抗菌药物 包括：抗生素化学合成抗菌药物

7、抗菌谱　每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。7、抗菌谱　每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。 • 窄谱抗菌药物：仅作用于单一菌种或局限于一属细菌的抗菌药物，如青霉素只对G+菌有效。 • 广谱抗菌药物：抗菌范围广泛的药物称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对G+细菌和G—细菌有抗菌作用，且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。

抗寄生虫药 抗感染药抗生素抗菌药化疗药物抗微生物药抗真菌药化学合成抗菌药抗癌药抗病毒药抗原虫药

8、抑菌药和杀菌药 抑菌药：　仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、磺胺类、氯霉素类等。杀菌药：　这类药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。

9、抗菌活性　抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。9、抗菌活性　抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。 • 最低抑菌浓度（MIC）： MIC50、MIC90 能够抑制微生物生长所需的最低浓度。 • 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭99.9%微生物所需的最低浓度。

10、抗菌效价：抗菌药物的作用强度，多用重量表示，也有用国际单位表示。10、抗菌效价：抗菌药物的作用强度，多用重量表示，也有用国际单位表示。牛津杯→做药效试验→牛津杯的大小、高低→国际单位链霉素、庆大霉素：100万U=1g 青霉素G钠：1U=0.6ug 青霉素G钾：1U=0.625ug 半合成的青霉素：1000U=1mg

11、抗菌药物后效应（postantibiotic effect, PAE） 是指细菌与抗菌药物短暂接触后，即使抗菌药物被清除或浓度低于最低有效浓度，细菌的生长仍受到持续的抑制。能产生PAE的药物：β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可胺类、四环素类、氯霉素类和氟喹诺酮类。 12、抗生素后白细胞促进作用（postantibiotic leucocyte enhancement effect, PALE），可提高吞噬细胞的吞噬能力。

二．抗菌药物的作用机理： 主要分五类： • 阻碍细菌细胞壁的合成 • 影响细菌胞浆膜的通透性 • 抑制细菌的蛋白质合成 • 抑制细菌叶酸代谢 • 抑制细菌核酸代谢

1．阻碍细菌细胞壁的合成： 细胞壁是包在细菌外面的一层坚韧的组织，其厚度约0.1—0.2微米，具有保护细菌不受周围环境中渗透压影响和机械损伤的作用。青霉素类，先锋霉素类，万古霉素，杆菌肽等都阻碍敏感细菌的细胞壁合成的不同阶段，造成细菌壁的缺损，细菌的抗渗透压能力下降，大量水分的渗入，使菌体肿胀→变形→破裂溶解而死亡。（特别是G＋菌20－30个大气压）

环丝氨酸↗ ↘ ——阻碍细菌细胞壁的合成 —— N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶 N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物磷霉素→ -内酰胺类 ↓ 万古霉素 ↓ 杆菌肽 ↓ 胞浆内胞浆膜细胞膜外

抑制细菌细胞壁的合成的药物，对革兰氏阳性菌有效，抑制细菌细胞壁的合成的药物，对革兰氏阳性菌有效， • 革兰氏阳性菌粘肽含量65%-95%，菌体内的渗透压高达20-30大气压； • 革兰氏阴性粘肽含量1%-10%，菌体内的渗透压只有5-10大气压。 • 抑制细菌细胞壁的合成的药物，主要影响正在繁殖的细菌，称为繁殖期杀菌剂。

2．影响细菌胞浆膜的通透性 • 胞浆膜又称C膜是包围在菌体原生质外的一层半透膜，是由蛋白质和类脂质，（以磷酯为主）分子有规律地排列而成，具有选择性维持渗透屏障，不但能使低分子物质如无机等，从外界透入，也能防止胞浆内的营养物质等逸失。 • 多粘菌素B、多粘菌素E，多烯族抗生素有二性霉素B、制霉菌素等，直接影响细胞膜的渗透屏障功能，胞浆膜受损后，细胞内的内容物大量流失，甚至造成细菌破裂死亡。

影响胞浆膜通透性 氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药 → 通过离子吸附作用 → 与G-菌胞浆膜磷脂结合 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

3．抑制蛋白质合成： 主要干扰细菌蛋白质合成的抗生素，有氨基糖苷类，氯霉素类，四环素类，大环内酯类和林可胺类等。

︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类 30S 氯霉素类50S 大环内酯类50S 林可霉素类50S

氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与 50S 核糖体亚基结合大环内酯类

4、抑制细菌叶酸代谢 磺胺类与抗菌增效剂（甲氧苄啶TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。

影响叶酸代谢 谷氨酸食物 + 二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 + 对氨苯甲酸一碳单位 (PABA) 核酸合成 ↑ 磺胺砜类对氨水杨酸 ↑ 甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶

5、抑制细菌核酸合成 核酸包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA)：抗肿瘤药（放线菌素，丝裂霉素C）抑制RNA的合成新生霉素、硝基咪唑类、喹恶啉类、灰黄霉素阻碍DNA的合成；氟喹诺酮类：通过抑制DNA回旋酶→ 抑制 DNA合成利福平类：抑制RNA多聚酶→转录受阻 →抑制 RNA合成。

三、细菌的耐药性问题： 1、定义耐药性：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。交叉耐药性：某种病原微生物对某一种药物产生耐药性后，往往对同一类的其他药物也具有耐药性。

2、耐药性的分类： 1）根据耐药性的发生情况及稳定情况可分为两类。天然（突变产生的）耐药性：即染色体遗传基因介导的耐药性。获得耐药性（质粒介导的耐药性），耐药基因易于传播，临床上占主要地位。 2）根据耐药性产生的稳固情况，能否消失，分为永久性和不稳固型或不可逆与可逆。

3、细菌产生耐药性的途经 • 1）产生灭活酶 • 如金黄葡萄球菌和某些G+杆菌可产生青霉素酶或增加酶的产量，以破坏青霉素G。 • 2）改变细菌胞浆膜的通透性 • 如胞浆膜对四环素类、氨基糖苷类的通透性降低，导致药物不易进入细菌细胞内，而产生耐药性。 • 3）改变作用部位的结构 • 例如细菌核蛋白体30S亚基上链霉素受体发生构型改变，导致链霉素不能与细菌结合，而耐药性。 • 细菌对青霉素耐药，由于青霉素结合蛋白（PBPs）改变，使药物不易与之结合。

4）改变代谢途经： 如耐磺胺药菌株可利用外原性叶酸，而不需要摄取周围环境中的对氨基苯甲酸（PABA）。 5）药物与靶器官亲合力的改变：如利福霉素主要与RNA多聚酶的β-亚基结合，抑制酶的功能而显现抑菌作用，而某些耐药菌株的RNA多聚酶的β-亚基发生了变化，与利福霉素的结合力下降而产生抗药性。

4、细菌产生耐药性的方式 主要是通过： • 1）转导（Transduction）: 在耐药菌体内“温和噬菌体”与少量具有耐药基因的物质（质体或染色质）结合，当其恢复毒力而成为“强烈噬菌体”时，即破坏原寄生的耐药菌而侵入敏感菌，并带入结合的耐药基因，使敏感菌转变为耐药菌。（金黄葡萄球菌多见）

2）接合（Conjugation） 通过耐药和敏感菌的菌体直接接合，由耐药菌将耐药因子转授给敏感菌。（仅见于革兰氏阴性菌，特别是肠道杆菌和弧菌。） • 3）转化（Transformation）耐药菌释出DNA，进入敏感菌细胞内，通过耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合或耐药基因替代其中一部分，而将耐药转移给敏感菌。（此法不常见。）

四、避免细菌耐药性的措施 1、足够剂量与疗程 2、必要的联合用药和有计划的轮换用药 3、合理应用。

第二节化学合成抗菌药物 • 一、磺胺类 • 二、抗菌增效剂 • 三、喹诺酮类 • 四、硝基咪唑类 • 五、硝基呋喃类 • 六、喹恶啉类

一、磺胺类药物 （一）、化学结构与分类磺胺药都是以对氨基苯磺酰胺为基本结构的衍生物。对位游离氨基为抗菌活性所必须的基团。 • 磺酰胺基上一个氢原子（R1）被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身感染的磺胺药。 • 对位氨基上一个氢原子（R2）被取代可得到口服难吸收的，用于肠道感染和外用的磺胺药。 • 磺胺药都为白色晶粉，难溶于水，具有酸碱两性。临床上常有其钠盐。

表31-1 磺胺药的化学结构及临床应用类型

表31-1 磺胺药的化学结构及临床应用类型（续）

（二）、抗菌作用机制

根据上述机理，应用是应注意： • 磺胺药无杀菌作用，消除病原菌最终需依靠机体的防御机能。 • 磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力远比PABA为弱。使用磺胺类药物，必须有足够的剂量和疗程，首次剂量常加倍。 • 由于脓液和坏死组织内的PABA含量高，所以磺胺药对化脓或坏死组织中的细菌疗效差或无效。必须首先清创排脓。 • 普鲁卡因、丁卡因在体内生成PABA，不宜合用。

（三）、体内过程 • 1、吸收 • 口服易吸收的磺胺药，其吸收率大小：SM2>SDM΄ >SN>SMZ>SD。 • 各种动物吸收率大小：家禽>犬>猪>马>羊>牛。 • 吸收速度：肉食动物>单胃动物>反刍动物。 • 2、分布 • 磺胺药广泛分布于各组织细胞和体液中，以肝、肾为主，不同磺胺药与血浆蛋白结合率大小不同。

3、生物转化 • 磺胺药在动物体内代谢主要有乙酰化、氧化等。 • 乙酰化磺胺失去活性，保持毒性，溶解度下降，增加了损害肾脏的毒副作用。 • 口服碳酸氢钠碱化尿液，增加乙酰化磺胺的溶解，促进从尿中排出。 • 4、排泄 • 磺胺药主要通过肾脏排出。 • 治疗泌尿道感染时，应选用乙酰化低，原形排出多的磺胺药。如SMM、SMD、SIZ。 • 磺胺药可以从乳汁排出，但均达不到有效治疗浓度。可是对吃乳幼畜和公共卫生仍极为不利。

（四）、不良反应 • 磺胺药的不良反应主要发生于全身性治疗的过程。 • （1）急性中毒 • 急性中毒症状为神经兴奋、共济失调、痉挛性麻痹、呕吐、昏迷、厌食和腹泻。 • 多见于静脉注射磺胺钠盐注射时，因剂量过大或注射速度过快而引起。内服过大剂量时也可发生。动物中以山羊最敏感。

（2）慢性中毒慢性中毒主要症状： • ①泌尿系统损伤。结晶尿、蛋白尿； • ②消化系统障碍。呕吐、食欲不振、腹泻、草食动物肠炎； • ③造血机能破坏。溶血性贫血、凝血时间延长、毛细血管性渗血； • ④幼畜及雏禽免疫系统机制。免疫器官出血及萎缩； • ⑤产蛋鸡产蛋率下降，蛋破损率和软蛋率增高。 • 家禽中毒的病理变化主要是肌肉出血、肾脏肿大、肾脏尿酸盐沉积等。 • 慢性中毒多因磺胺药的剂量过大或剂量合适但时间过长而引起。临床应用时应严格掌握剂量与疗程。

（五）、预防措施 • （1）严重掌握剂量与疗程外。 • （2）充分饮水，增加尿量，促进排出。 • （3）选择疗效高、作用强、溶解度大、乙酰化低的磺胺药。 • （4）增加一定量碳酸氢钠，碱化尿液，促进磺胺药的排出。 • （5）产蛋鸡禁用。

（六）、抗菌活性 磺胺类的抗菌谱较广，能抑制多种G＋菌及一些G－菌，敏感菌有：链球菌；肺炎球菌；沙门氏菌；化脓棒状杆菌；大肠杆菌。对葡萄球菌，产气夹膜杆菌，肺炎杆菌，巴氏杆菌，炭疽杆菌，绿脓杆菌及林氏放线杆菌也有抑制作用。个别磺胺还能选择地抑制某些原虫,如球虫、猪弓形体病等。

磺胺药抗菌作用强度的顺序为： （七）、临床应用：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)＞磺胺甲噁唑(SMZ)＞磺胺异噁唑(SIZ)＞磺胺嘧啶(SD)＞磺胺地索辛(SDM)＞磺胺对甲氧嘧啶(SMD)＞磺胺二甲嘧啶(SM2)＞周效磺胺(SDM/)＞磺胺(SN)。

第十五章抗微生物药物 antimicrobial drugs