ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS

1. ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS Taxus baccata, tisa

2. Taxus brevifolia, Taxaceae, tisa de Pacific

3. 1955 - initierea unui program de screening al compusilor antitumorali de catre Institutul National al Cancerului din SUA 1960 – colectarea de probe de origine vegetala de la circa 1000 specii/an 1962 – colectarea de scoarte de Taxus brevifolia 1964 – demonstrarea actiunii citotoxice a extractului de Taxus brevifolia 1964-1966 - fractionarea extractului de Taxus brevifolia si izolarea taxolului (Wall M.E, Wani M.C) 1967-publicarea rezultatelor 1971-publicarea structurii chimice a taxolului (paclitaxel) 1979-stabilirea mecanismului de actiune 1984-debutul fazei I de testare clinica 1992-aprobarea FDA pentru utilizarea in cancerul ovarian refractar 1969: 1200 kg scoarta = 2 kg extract brut = 10 g taxol

4. nucleu taxanic (-)-paclitaxel

5. Actiune paclitaxel • antimitotic prin stabilizarea microtubulilor • se leagă de subunitatea  a heterodiamerului tubulină • previne depolimerizarea microtubulilor • blocarea diviziunii celulare in stadiul G2/M • induce formarea de ”șiruri” sau ”mănunchiuri” anormale pe tot parcursul ciclului celular, precum și multipli asteri de microtubuli în timpul mitozei. • spectru antineoplazic larg • cancer de sân și ovarian • cancer pulmonar și de prostată • sarcom Kaposi • melanom malign • tratament de primă linie în cancerul ovarian la pacientele în stadiu avansat sau cu boală reziduală • cancere metastazate de sân și ovariene, după eșecul terapiei standard

6. Paclitaxel interior microtubul Domeniualcaloizi din Vinca Loc de legarecolchicina Domeniu de legarealcaloizi din Vinca Loc de legaretaxani (dupa Grogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N, McCann A., Biochimica et Biophysica Acta, 2008; Jordan M.A., Wilson L., Nat. Rev. Cancer 4, 2004)

7. Elemente structurale importante pentru activitatea antitumorala: ciclu oxetanic • prezența ciclului oxetanic; • ciclurile A și C constituite din câte 6 atomi de carbon; • grupul aciloxi la C2; • grupul N-acil la C3 din catena laterală; • funcția hidroxil liberă din catena laterală (C2).

8. Reactii adverse • mielodepresie • nevrite • astenie • tulburari cardiovasculare • tulburari gastrointestinale • tuse • dificultati de inghitire • alopecie • artralgii • Contraindicatii • sarcina • alaptare • neutropenie mai mica de 1500/mm3 • insuficienta hepatica • hipersensibilitate la paclitaxel sau cremophor EL

9. 1967-1993 = cantitatea de paclitaxel necesara pietii farmaceutice s-a obtinut prin extractia din scoartele de Taxus brevifolia Actual: obtinere prin semisinteza din precursori de tip 10-dezacetil baccatina III (Taxus baccata) 10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH

10. Derivati de semisinteza • Docetaxel • carcinom mamar avansat si metastazat rezistent • cancer ovarian • cancer de prostata • cancer cerebral avansat • cancer pulmonar • Abraxan • nanoparticule de paclitaxel stabilizate cu albumina • cancer de san, colon si ovarian

11. Produse farmaceutice • Abraxane, pulbere sterila liofilizata pentru suspensie perfuzabila (5 mg paclitaxel/1 ml suspensie) • Taxol, solutie perfuzabila cu paclitaxel in Cremophor EL • Taxotere contine docetaxel