Cancer différencié de la thyroïde Cours de formation continue présidé par

1. Cancer différencié de la thyroïde Cours de formation continue présidé par Madame le Pr. N Ben Raïs Présenté par le Dr. M. EL AMRANI

2. Cancer différencié de la thyroïde Plan : • Introduction • Epidémiologie • Etiologies • Anatomie pathologique • Description clinique et diagnostique • Prise en charge • Conclusion

3. Introduction Les cancers thyroïdiens différenciés sont des tumeurs malignes épithéliales de souche folliculaire, dont ils conservent certaines caractéristiques morphologiques et fonctionnelles. L’augmentation de l’incidence des cancers de la thyroïde observée depuis plusieurs décennies est liée à une augmentation du diagnostic des petits cancers papillaires, permise par l’amélioration des pratiques

4. Épidémiologie Alors que les nodules thyroïdiens sont fréquents, les cancers différenciés de la thyroïde sont relativement rares, mais leur incidence augmente régulièrement depuis une trentaine d’années. Actuellement, les cancers de 1 cm ou moins expliquent 49 % de l’augmentation de l’incidence et ceux de 2cm ou moins, 87 %. En France, environ 3500 nv cas par an, responsables d’environ 300 décès et environ 80 000 personnes sont surveillées pour ce cancer. Leur prévalence dans la pop française est donc de 8/6000. Il ne s’agit donc pas de cancers rares. Plus de 85 % des cancers de la thyroïde dérivent des cellules folliculaires, dont 80 % environ sont d’histologie papillaire. Rares chez l’enfant et l’adolescent, et l’âge médian au diagnostic est de 45 à 50 ans. Ils sont deux à quatre fois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes.

5. Étiologies • Irradiation de la thyroïde La seule cause connue est l’exposition aux radiations pendant l’enfance (irradiation ext ou contamination interne). Il s’agit le plus svt de cancers papillaires. Le risque est significatif à partir d’une dose de 100 mSv. Maximal lorsque l’exposition a eu lieu pendant les premières années de la vie et n’est plus significatif lorsque l’exposition a eu lieu au-delà de 15 à 20 ans . Chez les enfants vivant en Biélorussie et en Ukraine qui ont été fortement contaminés en 1986 par les retombées de l’accident de Tchernobyl, il existe une augmentation très importante du nombre de cancers de la thyroïde .

6. Autres facteurs dont le rôle causal n’a pas été clairement établi Apport iodé ne modifie pas le risque global de cancer de la thyroïde, mais les cancers folliculaires sont plus fréquents dans les zones de carence en iode. ATCD de pathologie thyroïdienne bénigne : nodule ou goitre est fortement associé à un risque élevé de cancer. ATCD familiaux : L’incidence du cancer papillaire est élevée en cas de syndrome de Gardner(polype, ostéome..), PCF et de maladie de Cowden (maladie autosomiq D). Environ 5 % des sujets atteints de cancer papillaire ont également un apparenté atteint d’un cancer papillaire, ce qui suggère l’existence d’une prédisposition génétique chez certains patients. Facteur hormonaux et de reproduction : chez la femme (incidence élevée),parité et allaitement pourraient jouer un rôle dans l’augmentation du risque de cancer. Étiologies

7. Étiologies • Mécanismes génétiques Les anomalies génétiques mee dans les cancers papillaires siègent auniveau de la voie des mitogen activated prot kinases (MAP kinases) à type de réarrangements RET–PTC, mutations ponctuelles des gènes RAS et BRAF . Dans les cancers folliculaires sont les réarrangements PPARγ-PAX8 et des mutations activatrices ponctuelles des gènes RAS. Les principales anomalies du métabolisme de l’iode au niveau du tissu cancéreux sont une diminution de la fixation de l’iode et de sa durée de séjour qui est due à un défaut d’organification. Ces anomalies sont en rapport avec la diminution de l’expression du symporteur de l’iode (le NIS) et de la péroxydase thyroïdienne. En revanche, la production de la Tg et la réponse à la TSH persistent au niveau de la majorité des cancers papillaires et folliculaires, même peu différenciés.

8. Anatomie pathologique • Les cancers papillaires+++ • constitués de papilles faites d’un axe cjvasc, bordées de cellules épithéliales et de follicules. Les noyaux des cellules épithéliales sont caractéristiques (noyau en verre dépoli). Le stroma fibreux est souvent abondant, les petites calcifications feuilletées stromales (psammomes ou calcosphérites) sont inconstantes. • Il s’agit d’une tumeur non encapsulée, svt multifocale bilat dans 20 à 80 % des cas. • L’effraction de la capsule thyroïdienne est notée dans 8–32 % des cas . • Les méta gg dans 50 % des cas et leur frqce augmente avec la taille de la T. • les métastases à distance sont peu fréquentes (P++). • Les variants représentent environ 20 % des cancers papillaires : folliculaire (formé exclusivement • de follicules) et à cellules oncocytaires ; sclérosant diffus insulaire ou avec un contingent trabeculaire (rechutes frqtes) et à cellules hautes ou cylindrique (pc +grve).

9. Anatomie pathologique • Les cancers folliculaires • Cancers de souche folliculaire, ne possédant pas les caractéristiquesdu cancer papillaire, et pouvant ressembler à la thyroïde normale. • Le diagnostic de malignité reposesur l’existence d’une invasion vasculaire et/ou capsulaire. En fonction du degré d’invasion, on distingue • les cancers à invasion minime et les cancers manifestement invasifs, plus étendus et souvent plus graves. • svt unifocal, les méta GG sont peu fréquentes, et méta à distance (P,os ++). • Le cancer à cellules de Hürthle est formé de plus de 75 % de cellules oxyphiles (ou oncocytaires) ; • les critères de malignité sont les mêmes que pour les cancers folliculaires ; leur pronostic dépend des • mêmes facteurs que celui des cancers folliculaires.

10. Description clinique et diagnostique • CDD : Nodule thyroïdien : mode de révélation le plus courant du cancer de la thyroïde. cliniquement détectables chez 4 à 7 % de la population générale. Ils sont encore plus fréquents à l’échographie (20 à 40 % de femmes de plus de 50 ans). rarement isolés et s’intègrent le +svt dans GMN. 5 à 10 % des nodules sont des cancers. Les métastases à distance peuvent être révélatrices généralement oss ou P. L’analyse histo de la méta peut être difficile. Les marquages en immunohistochimie peuvent être très utiles. La positivité de l’immunomarquage aux antiTg permet de certifier le cancer thyroïdien primitif et d’envisager une thyroïdectomie d’emblée. Les signes compressifs (dysphonie, dysphagie, toux, dyspnée) témoignent en général d’une maladie étendue.

11. Description clinique et diagnostique • L’échographie thyroïdienne examen de choix pour identifier le nodule correspondant au cancer primitif et le ponctionner. • La scintigraphie thyroïdienne est inutile de même que le dosage de thyroglobuline sérique qui n’a pas de valeur prédictive de malignité (sauf si elle est très élevée), la thyroïde étant encore en place et étant source physiologique de thyroglobuline • La cytoponction à l’aiguille fine est pratiquée sur tout nodule solide mesurant plus de 1–1,5 cm, ou susp à l’échographie (hypoéchogène, microcalc). C’est l’examen le plus performant pour distinguer les nodules B des M.

12. Description clinique et diagnostique • Formes cliniques Microcancer Inférieur ou égal à 1 cm (OMS), de plus en plus fréqt jusqu’à 30 % des cancers opérés, généralement de type papillaire et de pronostic favorable. Cancer de l’enfant Rare (0,4 % des cancers de l’enfant). Le +svt de type papillaire (75 à 80 % des cas), De pc favorable sous réserve d’un traitement initial adapté et d’un suivi prolongé.

13. Description clinique et diagnostique • Formes cliniques Cancer chez la femme enceinte Deux situations seront envisagées : • la découverte d’un cancer thyroïdien pendant la grossesse ; si cytop conclut à un cancer papillaire, et diagnostic précoce (avant la 20e ou, pour certains, jusqu’à la 24e semaine de grossesse).=chirurg sans risq pour la grossesse. En revanche, si diagnostic plus tardif, ou lors de résultats cytologiques douteux= chir en postpartum. Dans tous les cas, le traitement par l’iode 131, s’il est indiqué, après l’accouchement et la période d’allaitement. • Survenue d’une grossesse chez une femme traitée pour cancer thyroïdien recommandé d’attendre 1 an après un traitement par l’iode 131 avant d’envisager une grossesse. En cas de grossesse,TTT frénateur par L-thyroxine est maintenu avec adaptation posologique à la hausse souvent dès le 2e mois( tx de T4 libre dans le tiers supérieur de la zone normale)avec control horm tt les 2 mois. Après l’accouchement, la posologie antérieure à la grossesse est reprise

14. Description clinique et diagnostique • Formes cliniques Cancer du sujet âgé L’âge au diagnostic est un facteur pronostique essentiel de la survie avec une diminution de la survie lorsque le diagnostic est porté après 45 ans. Cancers papillaires familiaux 3 à 5 % des cancers thyroïdiens papillaires peuvent être familiaux. Concernent svt la femme de moins de 35 ans et présentent des caractéristiques histologiques particulières (multicentricité, secteurs solides).

15. Prise en charge Les consensus récents permettent d’harmoniser pec des cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde . Les principales décisions doivent être prises dans le cadre de réunions de concertation pluridisciplinaire.

16. Traitement initial Comprend en premier lieu, la chirurgie suivie généralement d’un traitement par l’iode radioactif dont nous verrons les indications. Ce traitement chirurgical doit être précédé d’une information du patient sur les risques encourus et les effet secondaires. Il est indispensable d’informer le patient qu’un traitement à vie par HT est nécessaire après thyroïdectomie totale. • Traitement chirurgical La chirurgie est le principal traitement du cancer différencié de la thyroïde et doit être effectuée par un chirurgien expérimenté. Son but est l’exérèse de tout le tissu cancéreux cervical. Elle comprend donc un geste sur la thyroïde et un geste sur les ganglions. • Chir de la thyroide : • La voie d’abord est une cervicotomie basse horizontale, légèrement arciforme. La loge thyroïdienne est abordée par la ligne médiane. • Loboisthmectomieavec totalisation si ex anpath conclut à la malignité • Thyroidectomie totale ou quasi-totale d’emblée (ex extemporané en faveur de la malignité ou GMN) • Chirurgie ganglionnaire • L’indication de l’exérèse ganglionnaire et son étendue sont sujettes à polémiques. • Le curage peut intéresser la chaine jugulocarotidienne, chaine récurrentielle et GG prétrachéaux. • Complications de la chirurgie • Exceptionnels : plaies de la trachée ou de l’œsophage hématome cervical compressif imposant une évacuation de l’hématome sous anesthésie générale d’où la nécessité surveillance rigoureuse 24 heures. • Deux complications dominent les suites op : les paralysies récurrentielles et les hypoparathyroïdies compliquant environ 3 à 5 % des thyroïdectomies totales pour cancer. La survenue est directement corrélée à l’étendue de la chir et à l’expérience du chirurgien.

17. Traitement initial • Traitement par l’iode radioactif L’administration 4 à 6 semaines après la chirurgie d’une gélule par voie orale de 3,7 GBq (100 mCi) d’iode 131 (sous forme d’iodure de sodium) est un moyen thérapeutique très efficace, permettant de détruire tout tissu thyroïdien restant, métastatique ou non. • Ce traitement ne peut être pratiqué que : • si la quantité de tissu résiduel après la chirurgie est suffisamment faible (thyroïdectomie totale ou quasi totale) ; • si le taux de TSH est très élevé pour un captage max du radio-iode (arrêt de la L-thyroxine pendant 4 semaines avec éviction de toute surcharge iodée). • Ce traitement a trois intérêts majeurs : • un intérêt diagnostique par la pratique d’une scintigraphie post-thérapeutique • un intérêt thérapeutique en détruisant d’éventuels microfoyers de carcinome dans les résidus parenchymateux ; • un intérêt pour le suivi du patient en augmentant la sensibilité du taux sérique de la Tg après totalisation.

18. Traitement initial • Traitement par l’iode radioactif • Principe et bases physiques et radiobiologiques L’iode 131, d’une période physique de 8 jours, émet principalement des rayons gamma et béta. L’activité thérapeutique administrée est généralement de 3,7 GBq (100 mCi). La dose délivrée par l’iode 131 aux reliquats thyroïdiens est essentiellement due à l’émission béta. Elle dépend de l’activité administrée, de la masse de tissu à irradier, et de la période effective dans le tissu thyroïdien. L’effet thérapeutique de l’iode est dû aux rayonnements béta absorbés dans un rayon de 1 à 3 mm autour de la source. L’énergie déposée dans le tissu thyroïdien fixant provoque une mort cellulaire par apoptose ou une mort différée lors de la mitose. La dosimétrie de l’iode 131 dans les reliquats se heurte à trois difficultés : • le volume du tissu thyroïdien résiduel à irradier n’est pas connu avec certitude, grossièrement évalué à l’échographie • la période biologique de l’iode 131 n’est pas la même dans les reliquats thyroïdiens sains, dans les reliquats tumoraux et dans les métastases. La période effective est plus courte dans le tissu cancéreux (1 à 3 jours au lieu d’environ 7 dans le tissu thyroïdien normal) ; • la répartition de l’iode au sein d’un reliquat et encore plus, au sein d’une métastase, est très hétérogène.

19. Traitement initial • Traitement par l’iode radioactif • Indications totalisation par l’iode radioactif est impérative en cas de : • métastases à distance ; • résection incomplète de la tumeur ; • tumeur à haut risque de récidive et de décès pTNM stades 2 et 3 ; • type histologique défavorable papillaire à cellules hautes,variante sclérosant diffus, type folliculaire invasif ou peu différencié ; • cancer thyroïdien de l’enfant (< 18 ans). L’indication est discutée en cas de tumeur à faible risque pTNM stade I La totalisation par l’iode n’est pas indiquée en cas de microcancer, unifocal de type papillaire sans extension capsulaire ni métastases ganglionnaires.

20. Traitement initial • Traitement par l’iode radioactif • Mesures de radioprotection Trois objectifs : • protéger le personnel des services spécialisés où sont hospitalisés les patients (chambres isolées, parois recouvertes de feuille de plomb, portes protégées,radio-iode dans des conteneurs plombés) ; • protéger les proches du patient (visites interdites, éviter pendant 8 jours le contact des enfants et des femmes enceintes, dormir à distance du conjoint) • éviter la contamination de l’environnement (les urines recueillies pendant l’hospitalisation et stockées jusqu’à ce que leur activité soit négligeable).

21. Traitement initial • Traitement par l’iode radioactif • Effets secondaires : sont rares • aggravation d’une maladie ulcéreuse ou d’une gastrite • irradiation du tube digestif en cas de diverticule oesophagien ; • sécheresse durable de la bouche secondaire à l’irradiation des glandes salivaires ; • diminution de la sécrétion des larmes secondaire à l’irradiation des glandes lacrymales ou, au contraire, en cas de traitements à très fortes activités, larmoiement persistant par sténose radio-induite du canal lacrymal ; • aménorrhée transitoire avec élévation transitoire de FSH et LH ; • risque exceptionnel de cancers et de leucémie radio-induite (qui augmente si ++cures).

22. Autres traitements • Radiothérapie externe a peu d’indications dans le traitement du cancer thyroïdien différencié, très radiorésistants. La radiothérapie est utilisée dans les cas suivants : • après chirurgie d’une récidive locale survenant volontiers chez le sujet âgé. Il s’agit souvent de tumeur peu différenciée, invasive et ne fixant pas l’iode. Dans ces cas, la radiothérapie contribue au contrôle local de la tumeur. La survie est médiocre, aggravée par la survenue de métastases à distance; • pour le traitement de métastases osseuses inopérables, seule ou en complément du radio-iode • pour le traitement antalgique des métastases osseuses douloureuses (par microfractures). • Chimiothérapie La chimiothérapie est proposée chez les patients présentant des métastases à distance de cancers peu différenciés.

23. Autres traitements • Traitement hormonal Les objectifs du traitement frénateur hormonal thyroïdien sont : • d’assurer la substitution hormonale après thyroïdectomie ; • de supprimer toute stimulation éventuelle de cellules tumorales résiduelles en abaissant le taux de TSH. Il repose sur la prise de L-thyroxine (LT4) : environ 150 μg par jour. Débuté 3 jours après l’administration du traitement par iode 131 ou lendemain de la chirurgie(en absence de ttt par I radioactif). L’efficacité est contrôlée par un dosage de TSH 4 à 6 semaines après le début du traitement. Un dosage de T3 libre est conseillé en cas de suspicion de surdosage clinique. Il ne semble pas utile, une fois la posologie du traitement frénateur correctement déterminée, de contrôler la TSH de base plus souvent qu’une fois par an. Le niveau de frénation est défini en fonction des critères de gravité du cancer. Il n’est pas justifié d’effondrer le taux de TSH dans le cas de microcarcinomes de pronostic favorable. Le traitement doit être simplement substitutif (TSH dans les valeurs inférieures de la normale), de même chez les patients à faible risque (pTNM stade I). Les patients métastatiques doivent faire l’objet d’un traitement frénateur efficace

24. Facteurs pronostiques • L’âge du patient : le risque de rechute et de décès par cancer augmente avec l’âge du patient lors du diagnostic, et notamment au-delà de 45 à 50 ans ; • Le type histologique : les cancers pap et follic à invasion minime de pc favorable. Celui-ci est plus sévère en cas de cancer folliculaire peu différencié ou invasif et de certains sous-types histo de cancer papillaire (à cellules hautes ou cylindriques) ; • L’étendue de la maladie : le risque de rechute et/ou de décès augmente avec la taille de la tumeur thyroïdienne, en cas d’effraction de la capsule thyroïdienne, de métastases ganglionnaires ou de métastases à distance.; • Le caractère complet de l’exérèse chirurgicale est un facteur pronostique favorable essentiel. À partir de ces facteurs, plusieurs systèmes de score pc permettent de prédire, lors du traitement initial, le pronostic à long-terme. Leurs fiabilités sont voisines

25. Facteurs pronostiques Le système TNM est le plus utilisé.

26. Surveillance Les outils de surveillance du cancer thyroïdien différencié sont : • l’échographie et le dosage de thyroglobuline sous stimulation par la TSH recombinante qui sont le meilleur moyen de surveillance actuel pour les patients à faible risque ; • la scintigraphie sur dose thérapeutique d’iode 131 qui est extrêmement informative, contrairement à la scintigraphie sur dose diagnostique ; • la scintigraphie au fluoro-désoxy-glucose qui est prometteuse ; sa généralisation devrait lui permettre de trouver sa place dans le suivi de ces cancers.

27. Surveillance

28. Complications évolutives • Métastases à distance Chez 10 à 15 % des patients par dissémination par voie sanguine et/ou lymphatique de cellules cancéreuses. Aggravent considérablement pc car constituent la principale cause de décès. peuvent être inaugurales, ou après 10aine d’années d’évolution. souvent multiples et siègent P++ et OS++. OS : plus fréquentes dans les cas de cancer vésiculaire du sujet âgé touche le rachis, le bassin, la ceinture scapulaire, le crâne, le sternum. le traitement chirurgical palliatif le plus svt ou curatif ; • l’embolisation des métastases • la cimentoplastie (consolider la méta et éviter une fracture); • l’iode radioactif administré à la dose de 100 à 200 mCi si iodantfixante ; • la radiothérapie externe à visée antalgique. P : sont plus fréquentes en cas de cancer papillaire Rx standard : s/forme de miliaire (jeune), macronodules (agé) ttt iode 131 si méta iodofixante chir si non iodofixante, ac retinoique est en cours d’essaie (redifféenciation) Autres localisations possibles : hépatiques, cutanées, cérébrales.

29. Complications évolutives • Récidives locorégionales Surviennent chez 5 à 27 % des patients. Interesse svt GG cervicaux (récurrentielles et/ou jugulocarotidiennes) dans 60-75 % des cas le lit thyroïdien dans 20 % des cas et au niveau de la trachée ou des muscles environnants dans 5 % des cas. En moyenne dans les 5 à 10 premières années du suivi. Traitement des récidives • Avant tout chirurgical, avec curage en cas de récidive GG ou un abord de la loge avec exérèse de la masse si celle-ci est bien visualisée dans la loge. • Un traitement par l’iode 131 est généralement administré après la chirurgie. • Parfois, en première intention si récidive est de petite taille

30. Conclusion Cancer differncié de la thyroïde peut être guéri dans plus de 85 % des cas. Le traitement doit avoir une morbidité minimale et la surveillance doit préserver la qualité de vie de ces patients. Les rares patients dont la maladie progresse malgré les traitements actuels doivent être pris en charge dans des centres spécialisés et bénéficier des progrès récents diagnostiques et thérapeutiques.

31. Merci pour votre attention