INTERNATO PEDIATRIA - HRAS Escola Superior de Ciências da Saúde - ESCS/FEPECS/SES/DF

1. INTERNATO PEDIATRIA - HRASEscola Superior de Ciências da Saúde - ESCS/FEPECS/SES/DF Internos: Mariana Regis Jansen Mathias Palácio John Orientador: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br 31 de Julho 2007

2. TRANSFUSION THRESHOLDS FOR PRETERM INFANTS: HOW LOW SHOULDWE GO?(Limiar de Transfusão para RN Pré-Termo:Até onde devemos ir ?) Edward F. Bell, MD, Department of Pediatrics, University of Iowa, 200 Hawkins Drive, Iowa City, IA 52242. J Pediatr 2006;149:287-9

3. Introdução • Neonatologistas têm debatido por décadas sobre a decisão de quando se deve transfundir células vermelhas do sangue (CVS) em Recém-Nascidos Pré-Termo (RNPT); • As perdas sangüíneas decorrentes de Flebotomia e a eritropoiese inadequada têm tornado os Recém-nascidos Muito Baixo Peso (RNMBP) progressivamente anêmicos; • Muitas Unidades Neonatais têm adotado guidelines mais restritivos quanto à transfusão de RNPT, objetivando limitar os riscos; • Essas mudanças não têm sido acompanhadas por uma análise sistemática dos riscos e benefícios de transfusões restritivas.

4. Introdução • Existe pouca evidência sobre transfusão em RNMBP (pequenos Ensaios Clínicos que fornecem orientações inconclusivas); • Muitos desses Estudos sugerem possíveis benefícios relacionados à transfusão liberal; em particular, apnéia severa menos freqüente e rápido ganho de peso; • Em contrapartida, estudos mais recentes fornecem novas informações sobre risco/benefício do uso de transfusão restritiva (transfusão com nível de hemoglobina mais baixo), ao invés de critérios mais liberais de transfusão, em RNMPB; • Estudo IOWA; • Estudo PINT (Premature Infants in Need of Transfusion). Kirpalani et al (J Pediatr 2006;149:301-307)

5. Introdução • Estes 2 estudos compararam os resultados de 2 grupos de recém-nascidos (RN) que foram randomizados em critérios de transfusão liberal ou restritivo, baseados em níveis de Htc.e Hb. para transfusão; • Apesar de diferenças no desenhos e resultados, estes estudos fortaleceram a base de evidência disponível para guiar decisões sobre transfusão de CVS para RNMBP.

6. Discussão • Estudo IOWA: Ensaio Clínico, unicêntrico, randomizado, cujo tamanho da amostra foi calculado para testar se níveis mais baixos de Htc. realmente reduziriam o número de transfusões em RN com peso ao nascer entre 500-1300g. O limiar para transfusão variou em função do grau de suporte respiratório necessário e, indiretamente, em função da idade pós-natal. • Estudo PINT: Ensaio Clínico, multicêntrico, randomizado, realizado para avaliar o impacto da transfusão na incidência de um complexo de complicações: óbito, retinopatia da prematuridade, displasia broncopulmonar ou ultra-sonografia cerebral anormal, em RN com peso ao nascer em torno de 1000g. Os dois grupos (liberal e restritivo) também foram definidos baseados nos níveis de Hb. O limiar para transfusão variou em função do grau de suporte respiratório necessário e, indiretamente, em função da idade pós-natal.

7. Discussão

8. Discussão • Tabela: • O limiar para transfusão usado no grupo restritivo foi similar nos 2 estudos. Entretanto, o limiar usado no grupo liberal foi maior no Estudo Iowa. Como resultado, a diferença alcançada nas médias de Hg. entre os dois grupos (em 4-6 semanas de idade) foi 2,5 vezes maior no estudo Iowa (2,7 comparado a 1,1); • O Estudo Iowa evidenciou uma redução no número de transfusões, mas não na exposição a doadores no grupo restritivo. A ausência de diferença no número de doadores presumidamente resultou do uso de um programa de transfusão de doador-único; • O Estudo PINT não evidenciou diferença estatisticamente significativa no número de transfusões entre os dois grupos, pois apesar da limitação da transfusão no grupo restritivo, houve um aumento deste número de transfusões, de acordo com os critérios clínicos neste mesmo grupo.

9. Discussão • O Estudo PINT não evidenciou redução no número de doadores no grupo restritivo quando foram consideradas todas as transfusões, incluindo plaquetas e plasma. Entretanto, quando considerada apenas transfusão de CVS, o número de doadores foi menor no grupo restritivo; • Provavelmente, o melhor indicador no sucesso da limitação de transfusões seja o número de RN que não necessitam de transfusões. O Estudo PINT evidenciou que significativamente mais RN não receberam transfusões de CVS, no geral, principalmente quando critérios restritivos foram utilizados (11% contra 5%). O Estudo Iowa não evidenciou diferença entre os dois grupos (10% contra 12%); • No Estudo Iowa, os RN do grupo restritivo foram mais propensos a desenvolver Hemorragia no parênquima cerebral ou Leucomalácia periventricular. Eles também desenvolveram apnéia mais freqüentemente. No Estudo PINT, não foram encontradas tais diferenças.

10. Interpretação dos Resultados • A ausência de redução significativa no número de transfusões de CVS com o uso dos guidelines restritivos no estudo PINT, provavelmente resultou da menor diferença na Hb. entre os dois grupos, embora isso também tenha ocorrido pelo aumento do número de transfusões que estavam fora do protocolo de estudo, mas que tinham indicação clínica de transfusão no grupo restritivo; • O estudo Iowa evidenciou que uma grande diferença no limiar da transfusão entre os dois grupos pode reduzir o número de transfusões, mas não a exposição a doadores, quando o programa de doador único foi utilizado. Paradoxalmente, o uso de critérios restritivos de transfusão não aumentou o número de RN que não necessitaram de transfusões, no geral, no Estudo Iowa. Esse aumento ocorreu no Estudo PINT.

11. Interpretação dos Resultados • A falha do Estudo PINT em não conseguir reproduzir a ocorrência da apnéia e do dano cerebral, evidenciados no Estudo Iowa, no grupo restritivo pode ser explicada por: • Erro nos dados ou na randomização no Estudo Iowa; a apnéia era definida por visão de enfermeira (subjetividade), e as mesmas sabiam quais RN haviam recebido transfusão (Estudo não-cego); as complicações (Hemorragia parenquimatosa cerebral e periventricular) não faziam parte do planejamento inicial do Estudo, e foram acrescentadas à medida que ocorriam no grupo restritivo. • Os maiores níveis de Hb no grupo liberal no Estudo Iowa poderam conferir proteção contra apnéia e dano cerebral.

12. Interpretação dos Resultados • Em uma meta-análise entre os grupos restritivo e liberal, o Estudo PINT mostrou-se superior aos demais, (incluindo o Estudo Iowa), simplesmente pelo maior número de pacientes, embora com tratamento menos efetivo no Estudo PINT (em relação ao Estudo Iowa), com diferença de Hg. de apenas 1g/dL entre os dois grupos; • Se os resultados dos dois Estudos são válidos: • No Estudo PINT: Com critérios restritivos, ocorreu maior redução no número de transfusões (mas não no Estudo Iowa); • No Estudo Iowa: Com critérios liberais, ocorreu maior redução no risco de dano cerebral e óbito (mas não no Estudo PINT). Esses resultados devem ser analisados com parcimônia, pois este Estudo é menor.

13. Concluindo • Devido aos menores riscos na transfusão na medicina atual (métodos mais eficazes dos bancos de sangue), deve-se “frear” o movimento contra a transfusão (grupo restritivo); • Esforços para restrição da transfusão se baseiam nos riscos das mesmas, incluindo infecção de doador para receptor. Cuidados na seleção dos doadores e leucorredução ou radiação do sangue devem reduzir esse risco para um nível muito baixo; • Adoção de Programas de Doador-único devem ser a norma para RNMBP e, provavelmente para todos os pacientes em UTIs neonatal; limitando a exposição a apenas 1 doador; • Decisões sobre transfusão devem se basear em guidelines e no estado clínico do paciente. O risco da transfusão per si é muito baixo e deve ter um peso menor na decisão.

14. Concluindo • Esforços para eliminar a transfusão (tolerância a anemia) devem ser revistos, em virtude dos mínimos benefícios da não-transfusão, evidenciados nesses dois Estudos, e do potencial maior benefício da transfusão liberal no Estudo Iowa; • As vantagens de se transfundir menos é menor do que o potencial benefício da transfusão liberal na proteção cerebral. • A questão permanece: Até onde devemos suportar a anemia no RNPT?

15. Referências • 1. Widness JA, Seward VJ, Kromer IJ, Burmeister LF, Bell EF, Strauss RG. Changing patterns of red blood cell transfusion in very low birth weight infants. J Pediatr 1996;129:680-7. • 2. Alagappan A, Shattuck KE, Malloy MH. Impact of transfusion guidelines on neonatal transfusions. J Perinatol 1998;18:92-7. • 3. Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC, Obladen M. Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weight less than 1000 g. J Pediatr 2000;136:220-4. • 4. Franz AR, Pohlandt F. Red blood cell transfusions in very and extremely low birthweight infants under restrictive transfusion guidelines: is exogenous erythropoietin necessary? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F96-100. • 5. Blank JP, Sheagren TG, Vajaria J, Mangurten HH, Benawra RS, Puppala BL. The role of RBC transfusion in the premature infants. Am J Dis Child 1984;138:831-3. • 6. Ross MP, Christensen RD, Rothstein G, Koenig JM, Simmons MA, Noble NA, et al. A randomized trial to develop criteria for administering erythrocyte transfusions to anemic preterm infants 1 to 3 months of age. J Perinatol 1989;9:246-53.

16. 7. Meyer J, Sive A, Jacobs P. Empiric red cell transfusion in asymptomatic preterm infants. Acta Paediatr 1993;82:30-4. • 8. Brooks SE, Marcus DM, Gillis D, Pirie E, Johnson MH, Bhatia J. The effect of blood transfusion protocol on retinopathy of prematurity: a prospective, randomized study. Pediatrics 1999;104:514-8. • 9. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants. Pediatrics 2005;115:1685-91. • 10. Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, Asztalos EV, Heddle N, Blajchman MA, et al. A randomized controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants: the PINT study. J Pediatr 2006;149:301-7. • 11. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, James T, Miller J, Cordle DG, et al. AS-1 red cells for neonatal transfusions: a randomized trial assessing donor exposure and safety. Transfusion 1996;36:873-8. • 12. Strauss RG. Data-driven blood banking practices for neonatal RBC transfusions. Transfusion 2000;40:1528-40.

17. Transfusão para RNMBP Alan H. Jobe, MD J Pediatr 2006;149:287 (Editorial) • Kirpalani et al. apresentou um ensaio grande, controlado, randomizado demonstrando que a transfusão para altos X baixos níveis de Hb não tem efeito sobre os resultados. Entretanto, poucos RN do grupo restritivo não foram transfundidos; • Ed Bell contrastou este estudo com um estudo menor, o estudo de Iowa, demonstrando menos danos cerebrais (Ultra-som) e menos apnéia em crianças com características similares com níveis de Hb que eram maiores que no grupo liberal do estudo de Kirpalani et al.; • No geral, RN têm recebido menor número de transfusões do que no passado, em função de uso freqüente de cateter arterial, ventilação permissiva, (resultando em menor número de gasometrias arteriais), e múltiplos estudos indicando pouco benefício na transfusão para níveis altos de Hb.

18. Transfusão para RNMBP • Alguns médicos usam eritropoetina e terapia com ferro para diminuir o número de transfusões e aumentar os níveis de Hb; • Não existem guidelines consistentes para transfusão em RN; • O estudo de Kirpalani et al. estabelece dois objetivos (liberal e restritivo) que definitivamente não apresentam diferença quanto a resultados relevantes clinicamente.

19. Consultem: Estudo randomizado e controlado de transfusão restritiva versus liberal nos recém-nascidos de extremo baixo peso Autor: Kirpalani H et al. Apresentação: Giselle Maria Araujo Felix, Paulo César Montalvão de Albuquerque, Paulo R. Margotto

20. Obrigado por tudo !!!Seus internos (quase médicos) Abraços!!! (Dr.) Mathias!!! (Dr.) Mathias (Dra.) Mariana (Dra.) Mariana!!!