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1. 抗菌药物的临床 合理应用 2014/9/20 文登中心医院隋晓俊 1

2. 抗菌药物的发现与发展 文登中心医院隋晓俊 2 2014/9/20

3. 文登中心医院 隋晓俊 3 2014/9/20

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5. 抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手” 文登中心医院 隋晓俊 5 2014/9/20

6. 新出现或“再出现”的感染性疾病emerging and re-emerging infectious diseases • HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病） 大肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis… • 肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热… • 免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎… • 细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA… －ESBL、ampC、SSBL、金属酶…. －MDR结核菌… 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!! 文登中心医院 隋晓俊 6 2014/9/20

7. 细菌耐药现象日趋严重 • 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） • 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） • 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） • 耐万古霉素肠球菌（VRE） • 产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌 文登中心医院 隋晓俊 7 2014/9/20

8. 耐药性模式 ★交叉耐药（Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药 ★多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对≧3种作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药 ★泛耐药 （Pan drug resistance， PDR） 对临床常用药物基本耐药 文登中心医院 隋晓俊 8 2014/9/20

9. 滥用误区 • 抗菌药＝消炎退热药 • 抗菌药预防所有感染 • 以广谱抗菌药对付常见感染 • 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 • 个人老经验就是真理 文登中心医院 隋晓俊 9 2014/9/20

10. 抗菌药物滥用的后果 由于细菌耐药，人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。 文登中心医院 隋晓俊 10 2014/9/20

11. 抗菌药物合理应用--行政管理层面 4. 熟悉分级管理权限 非限制使用 限制使用 特殊使用 5.重视病原学诊断 送检率 耐药率 6. 违规处理 取消抗菌药物处方权 吊销执业证书 追究刑事责任 1.了解有关法律 法规 规章 2. 依法执业 资格证 执业证 3. 获取抗菌药物处方权 考核合格 文登中心医院 隋晓俊 11 2014/9/20

12. 抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 文登中心医院 隋晓俊 12 2014/9/20

13. 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 1. 品种选择：菌种及药敏 2. 给药剂量：治疗剂量范围内 3. 给药途径：口服、肌注或静脉；局部应用 4. 给药次数：按药代/药动学 5. 疗程： 体温正常、症状消退后72－96h 6. 联合应用要有明确指征：单一有效则不联 合原则 ——摘自《抗菌药物临床应用指导原则》 宜避免！ 文登中心医院 隋晓俊 13 2014/9/20

14. 抗菌药物联合用药的指征 目的： 发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效。 对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围。 降低药物的毒副反应。 延缓或减少细菌耐药性的发生。 文登中心医院 隋晓俊 14 2014/9/20

15. 联合用药的适应症： 病因未明的严重感染 混合感染和多重耐药菌感染 特殊感染：如细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎和骨髓炎 需长期用药，但细菌易产生耐药性的感染 可降低药物毒性及可减少药物剂量的联用 文登中心医院 隋晓俊 15 2014/9/20

16. 药物种类 • β-内酰胺类 • 糖肽类 • 磷霉素类 作用机理 抑制菌细胞壁后期合成 中期合成 早期合成 抗菌活力 繁殖期杀菌剂 同上 同上 • • • • • • 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 大环内酯类 同上 四环素类 同上 林可霉素类 同上 酰胺醇类-氯霉素 同上 恶唑烷酮类 同上 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 抑菌剂 广谱抑菌剂 杀链，抑葡肠 • 利福霉素类 • 喹诺酮类 • 磺胺类 • 环酯肽类 抑制细菌RNA合成 DNA同上 抑制叶酸、DNA合成 损害细胞膜 静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂 快效杀菌剂 文登中心医院 隋晓俊 16 2014/9/20

17. 抗菌药物的一种新分类 文登中心医院 隋晓俊 17 2014/9/20 近年来，国外学者根据抗菌药物杀菌作用的特性，将抗菌药物分为浓度依赖性和时间依赖性两大类

18. 文登中心医院 隋晓俊 18 2014/9/20 时间依赖性抗菌药物的特点： 在到达抗菌阀浓度后，继续增加药物浓度，其杀菌率及杀菌程度相对保持不变，而与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关； 有短的PAE或几乎无PAE；

19. 文登中心医院 隋晓俊 19 2014/9/20 PAE（postantibiotic effect ; 抗生素后效应): 即抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间。PAE主要取决于药物作用机制，并不取决于血浆半衰期长短。例如，头孢曲松虽然血浆半衰期较长( >7h), 但PAE很短。 喹诺酮类,氨基糖甙,大环内酯类PAE很长! 碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素PAE短； 青霉素类、头孢菌素类无PAE！

20. 文登中心医院 隋晓俊 20 2014/9/20 时间依赖性抗菌药物的特点： *无PAE的时间依赖性抗菌药物：青霉素类、头孢菌素类，PK/PD参数主要应用T>MIC， 一般要求 T>MIC>40% , 3—4次/天. *有短的PAE的时间依赖性药物：包括碳青霉烯类、万古霉素、林可霉素，PK/PD参数主要应用AUC/MIC。 2--3次/天.

21. 文登中心医院 隋晓俊 21 2014/9/20 浓度依赖性抗菌药物的特点： 抗菌药物浓度越高，杀菌率越大；当Cmax大于致病菌MIC的 8--10倍时，抗菌活性最强。 有较长的PAE; 喹诺酮类,氨基糖甙,大环内酯类 -----每天剂量集中一次给与！

22. 一、 β－内酰胺类 青霉素类 窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G－ 头孢菌素类 第一代、第二代、第三代、第四代 其它β－内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂 文登中心医院 隋晓俊 22 2014/9/20

23. β内酰胺类抗菌药的共同特性 为临床最为常用的一类抗菌药 结构上均具有β内酰胺环 杀菌剂 多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药 临床应用指证广，可用于各类细菌性感染 多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药 相同特性品种间存在交叉耐药       文登中心医院 隋晓俊 23 2014/9/20 3

24. β内酰胺类抗菌药的不同特性 分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也 不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌 谱不同 各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功 能不全等特殊人群需作不同的剂量调整 各品种间不良反应不同    4

25. 不耐酶青霉素 青霉素G： • 对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度 抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP） • 临床适应证：  首选用药：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎， 螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体 其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热   • 不良反应 主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等 其他不良反应发生率低   青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少， 各级医院必备抗菌药 8 文登中心医院 隋晓俊 25 2014/9/20

26. 例：化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗 常见病原菌：化脓性链球菌 抗菌药选用： • 首选青霉素 • 可选头孢菌素 • 阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高 • 避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药 • 尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适 应证，减少耐药菌产生   文登中心医院 隋晓俊 26 2014/9/20 9

27. 例：心内膜炎的经验治疗 文登中心医院 隋晓俊 27 2014/9/20 10

28. 不耐酶青霉素 青霉素V： • 抗菌谱与青霉素G相仿，抗菌活性青霉素较差 • 对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度60％ • 每日1-2g，分4次口服 普鲁卡因青霉素 • 为青霉素的普鲁卡因盐 • 供深部肌注用，现临床应用减少 苄星青霉素 • 为青霉素的二苄基乙二胺盐，长效青霉素 • 用于风湿热的预防    文登中心医院 隋晓俊 28 2014/9/20 11

29. 青霉素判断老标准 S: ≤0.06 mg/L 我国肺炎链球菌对青霉素耐药性变迁 老标准目前适用于： 口服青霉素；脑膜炎的静脉青霉素用药 I: 0.1-1 mg/L R: >1 mg/L 23 PRSP 23.9 PISP 25 50 40 30 20 耐药率(%) 12.1 24.5 22.7 21.2 10 13.8 0 1999-2000 2002-2003 2005 2005-2006 1、王辉等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(3) 2、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160. 文登中心医院 隋晓俊 29 2014/9/20 12

30. 青霉素判断新标准 S: ≤2 mg/L I: 4 mg/L R: ≥8 mg/L 2007年中国10所教学医院肺炎 链球菌的敏感率 新标准适用于：非脑膜炎肺链感染如肺炎，青霉素静脉用药 100 100 98.7 100 100 90 80 70 60 50 40 84.2 80.9 72.4 72.4 敏 感 率 % 46.7 42.8 30 20 10 0 11.4 考 古 素 素 氧 西 霉 霉 左 莫 13 孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，2009年2期 素 洛 烯 松 拉 替 万 霉 克 丙 曲 克 青 红 氯 孢 孢 孢 莫 文登中心医院 隋晓俊 30 2014/9/20 头 头 头 阿

31. 耐酶青霉素 常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 抗菌作用： • 对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性 • 对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿 色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性 • 革兰阴性杆菌对其耐药，MRSA对其耐药 临床适应证： • MSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染，对于 MSSA感染疗效优于万古霉素 苯唑西林每日4-6g，分3-4次静滴，严重感染可加至12g/d     3个品种中备有一个 文登中心医院 隋晓俊 31 2014/9/20 14

32. 氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林 氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但 略逊于青霉素 对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素 临床应用指证： • 首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感 染等 • 其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等 静脉给药剂量为每日4~12g，分3~4 次，每日最高剂量不超过16g 阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度60~75％，成人口服 剂量为每日1.5~4g，分3~4 次 国内阿莫西林临床应用多，应备有；氨苄西林可备有，常缺货 15      文登中心医院 隋晓俊 32 2014/9/20

33. 抗假单胞菌青霉素 品种：哌拉西林、替卡西林、磺苄西林 对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨 苄西林 临床适应证： • 铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感 染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织 感染，骨、关节感染 • 中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染 • 严重感染，常与氨基苷类抗生素合用 哌拉西林成人每日4～12g，严重者每日16g，分4次静滴 替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少      建议：二级医院备有哌拉西林 文登中心医院 隋晓俊 33 2014/9/20 16

34. 脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林 对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性 临床适应证： • 主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所 致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、 脑膜炎等 • 严重感染与氨基糖苷类合用 给药方案： • 阿洛西林：每日12～16g，分2～4 次静脉滴注 • 美洛西林：每日8～20g，分4 次静脉滴注 17    文登中心医院 隋晓俊 34 2014/9/20

35. 青霉素与氨苄西林的比较 文登中心医院 隋晓俊 35 2014/9/20 18

36. 青霉素、头孢菌素皮试 卫生部规定，青霉素需要皮试 青霉素过敏发生率与药物纯度有关 使用青霉素前须详细询问病史 • 既往用药史及过敏史，包括青霉素类及其他药物 • 家族史 • 食物过敏史 • 过敏性疾病史如过敏性哮喘 头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3~8％ 青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏 史者，禁用头孢菌素 头孢菌素皮试卫生部无规定，也无国内外标准       文登中心医院 隋晓俊 36 2014/9/20 19

37. 头孢菌素类Cephalosporins 头孢烯 第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢 羟氨苄（口服）、头孢硫脒 第二代：头孢呋辛 、头孢替安 、头孢克洛(口服)、 头孢丙烯(口服) 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢 哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊 肟（后3者口服） 第四代：头孢吡肟、头孢克罗 20     文登中心医院 隋晓俊 37 2014/9/20

38. 各代头孢菌素特性比较 G+菌 G-菌 铜绿 肾毒性 酶稳定 — — +++/+ +++ 一代 二代 三代 四代 ++++ ++ + ++ + ++ +++ ++++ ++ + — — + ++ +++ ++++ 文登中心医院 隋晓俊 38 2014/9/20 21

39. 头孢菌素类 • 1、第一代头孢：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢乙晴、头孢硫脒等 • 对青霉素酶稳定，因而对G＋球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，对大肠、奇异变形、肺炎、伤寒、志贺等杆菌属亦有较好作用，治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系、妇科感染、败血症、感染性心内膜炎等总有效率达90%； • 但为许多G－杆菌产生的β－内酰胺酶所破坏，因此一般不用于G－杆菌感染，如其它肠杆菌科、不动杆菌、铜绿假单孢菌等

40. 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等 • 对革兰阳性球菌同第一代； • 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代； • 对β-内酰胺酶稳定性增加； • 头孢呋辛可透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎； • 用于预防手术切口感染； • 肾毒性低；

41. 3、第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等3、第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等 对G＋球菌作用较第一、二代头孢弱； 对G－杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大； 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用 对β-内酰胺酶稳定； 部分透过血脑屏障； 无肾毒性。 文登中心医院 隋晓俊 41 2014/9/20

42. 4、第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利4、第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利 抗菌谱和适应症同第三代，但明显优于第三代；对G+和G－菌均有较强的作用，对酶稳定。 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强； 对超广谱酶（ESBLs）具有低亲和性； 可透过血脑屏障（头孢匹罗） 文登中心医院 隋晓俊 42 2014/9/20

43. ß-内酰胺类(三):头霉素类 头孢西丁(美福仙)：厌氧菌及放线菌作用强， 头孢美唑(先锋美他醇)：对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦：对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力 基本特点:广谱, 同二代头孢,对β内酰胺酶更稳定. 文登中心医院 隋晓俊 43 2014/9/20

44. 其他β－内酰胺类 1、头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 对肠杆菌科产ESBLs株有效； 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 对铜绿假单胞菌耐药； 适宜于外科，妇产科手术预防用药； 文登中心医院 隋晓俊 44 2014/9/20

45. 2、碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等2、碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。 最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。 有一定肾毒性； 可 诱发癫痫发作； 文登中心医院 隋晓俊 45 2014/9/20

46. 3、单环β-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 对革兰阴性杆菌的作用强； 对革兰阳性球菌无效，金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药； 过敏反应少，可用于青霉素类或头孢类过敏者； 二重感染少； 文登中心医院 隋晓俊 46 2014/9/20

47. 4、β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦4、β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦 不单独应用，与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用，可作为产ESBLs菌株感染的选用药： 阿莫西林/克拉维酸钾 氨苄西林/舒巴坦钠 头孢哌酮/舒巴坦钠（对酮绿假单孢菌作用未增强） 替卡西林/克拉维酸钾（更适于嗜麦芽窄食菌感染） 哌拉西林/他唑巴坦钠 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效，但头孢哌酮/舒巴坦钠对酮绿假单孢菌作用未增强 文登中心医院 隋晓俊 47 2014/9/20

48. β-内酰胺酶抑制剂合剂的 药动学、药效学要求 药动学：合剂的两个药物的半衰期应接近 药效学：两药的比例应合理，达到最大的 抑菌作用   文登中心医院 隋晓俊 48 2014/9/20 35

49. 舒巴坦 Sulbactam 为酶抑制剂，对不动杆菌属细菌具良好抗 菌活性 仅用于不动杆菌属感染的联合用药 通常成人剂量≤4 g/d，不动杆菌感染推荐6 g/d，也有用9g/d或12g/d的报道    文登中心医院 隋晓俊 49 2014/9/20 37

50. 各种抑酶复方制剂的比较 文登中心医院 隋晓俊 50 2014/9/20