200 likes | 349 Views
Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie. _______________________________________________________________________________________
E N D
Inhibítory TAM rodiny tyrozín kinázy: Syntéza a biologické vyhodnotenie _______________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25. Marek Ondruš, 3BX-ORBO, ondrus.uniba@gmail.com, 29.10.2013
Obsah: • Vlastnosti / funkcie RTK • TAM rodina • Receptory / Ligandy • Patogenita rodiny TAM • DFG-out / DFG-in konformácia • Inhibítory typu I / II • Syntéza inhibítorov typu II • Vyhodnotenie syntézy inhibítorov • Experimentálna časť BP
Diferenciácia RTK Pohyblivosť Transdukcia signálu 58 RTK / ľudský genóm Nádor Patogenéza Regulácia bunkových funkcií 20 rodín Prežitie Rast
TAM rodina Gas6 Axl Proteín S • Makrofágová likvidácia • Aglutinácia (zhlukovanie doštičiek) • NK - „Natural killer“ Mer Tyro3 Abl1
RODINY TYROZÍNKINÁZOVÝCH RECEPTOROV __________________________________________________________________ Robertson, S. C.; Tynan, J. A.; Donoghue, D. J. RTK mutations and human syndromes: when good receptors turn bad, TRENDS GENET. 2000, 16, 6, 265-271.
______________________________________________________________________________________________________________________________________________ Prieto, A. L.; O´Dell, S.; Varnum, B.; Lai, C. Localization and signaling of the receptor protein tyrosine kinase Tyro3 in cortical and hippocampal neurons, NEUROSCIENCE. 2007, 150, 2, 319-334.
Patogenita RTK Axl CML (chronická myeloidnáleukémia) Nádory: prsníka, mozgu, pľúc, pankreasu, prostaty, pažeráka, obličiek ALL (akútna lymfoblastická leukémia) Mer Melanóm Tyro3
____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25. DFG-out / DFG-in konformácia tyrozín kinázy
Inhibítory RTK Typ I • Atakujú aktívnu formu kinázy • Viažu sa hlavne do DFG-in konformácie • 1-3 vodíkové väby so zvyškami AMK • závesnej oblasti (naša skúsenosť: celkovo 4-5 vodíkových väzieb na spojenie inhibítor/kináza) • - Hydrofóbne interakcie s vreckom (D) Typ II • - Atakujú výhradne neaktívnu formu kinázy • Viažu sa a stabilizujú DFG-outkonformáciu • „Stacking“ = prekrývajúce interakcie (C) • 2 páry vodíkových väzieb: • s alosterickým miestom (A) • so závesnou oblasťou (B)
Inhibítory typu I + východisková látka pre inhibítory typu II ____________________________________________________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Série syntetizovaných inhibítorov typu II ____________________________________________________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Výsledky experimentálnych testov ______________________________________________________________________________________________ Suárez, R. M.; Chevot, F.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piquel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V.; Legraverend, M. Inhibitors of the TAM subfamily of tyrosine kinases: Synthesis and biological evaluation, EUR J MED CHEM. 2013, 61, 2-25.
Experimentálna časť bakalárskej práce NH2C(NH)CN