宫颈癌 NCCN V.1.2008 解读

1. 宫颈癌NCCN V.1.2008解读 南方医院肿瘤中心 席 菁 乐 2008－4-7

2. 2003年12月30日香 港天后级艺人梅艳芳因 宫颈癌辞世。 为什么是我？

3. 一、宫颈癌概述 二、临床诊断与分期 三、治疗 1、初始治疗 2、治疗后肿瘤未控或复发、转移治疗 3、术后意外发现的宫颈癌 四、筛查 五、临床研究 六、HPV疫苗

4. Categories of Consensus（NCCN）指南建立在各种各样有力证据的基础上这些证据按以下分级： Category 1: There is uniform NCCN consensus, based on high-level evidence, that the recommendation is appropriate. Category 2A: There is uniform NCCN consensus, based on lower-level evidence including clinical experience, that the recommendation is appropriate. Category 2B: There is nonuniform NCCN consensus (but no major disagreement), based on lower-level evidence including clinical experience, that the recommendation is appropriate. Category 3: There is major NCCN disagreement that the recommendation is appropriate. All recommendations are category 2A unless otherwise noted.

5. 1、PET-CT地位进一步得到肯定，原先为≧ⅠB2建议检查，现与CT/MRI地位同等（≦ⅠB1可选作）。1、PET-CT地位进一步得到肯定，原先为≧ⅠB2建议检查，现与CT/MRI地位同等（≦ⅠB1可选作）。 2、IB1、ⅡA（≦4cm）主动脉旁淋巴结取样由”±“改为“＋”。 3、IB2、Ⅱa（>4cm）、ⅡB、Ⅲ、ⅣA外科分期中，淋巴结＋，取消了术中放疗；通过影像检查分期后若盆腔淋巴结＋、主动脉旁淋巴结－，化疗改为1类证据。 V.1.2008较v.1.2007更新 Ⅲ

6. 宫颈癌在全球妇女中为第三常见恶性肿瘤，在我国一直居妇科恶性肿瘤首位。在发展中国家中是妇女癌症死亡的第二大原因。宫颈癌在全球妇女中为第三常见恶性肿瘤，在我国一直居妇科恶性肿瘤首位。在发展中国家中是妇女癌症死亡的第二大原因。 宫颈癌好发于社会经济地位低下的妇女，78％发生于发展中国家，可能与性卫生、人乳头状瘤病毒（HPV）感染、早婚、吸烟等有关。 一、概述

7. 近三十年来世界范围内子宫颈癌的发病率和死亡率均有明显下降趋势。但近年来年轻宫颈癌患者及宫颈腺癌比例有明显上升趋势。近三十年来世界范围内子宫颈癌的发病率和死亡率均有明显下降趋势。但近年来年轻宫颈癌患者及宫颈腺癌比例有明显上升趋势。 宫颈原位癌的发病高峰年龄为30-34岁，宫颈浸润癌的高峰年龄为40-60岁。

8. 是一种发生于子宫颈上皮的恶性肿瘤，可起源于宫颈阴道表面，也可来自宫颈管内。是一种发生于子宫颈上皮的恶性肿瘤，可起源于宫颈阴道表面，也可来自宫颈管内。 淋巴引流通过输尿管前、后及宫骶途径进入第一站淋巴结：宫旁、髂内（闭孔－腹下）、髂外、骶前及髂总淋巴结。腹主动脉旁淋巴结为第二站淋巴结，若受累则认为是转移。 常见远处转移部位为腹主动脉、纵隔淋巴结、肺及骨骼。 解剖

9. 1、临床表现 早期症状：阴道分泌物增多，不规则阴道出血或接触性出血 晚期症状：下腹痛，腰腿痛，大小便症状，恶病质 二、临床诊断分期

10. 全身检查：浅表淋巴结 妇科检查：双合诊、三合诊 2、体格检查

11. 宫颈细胞学涂片检查（Pap涂片）：可发现早期宫颈癌，是筛查的常用方法。宫颈细胞学涂片检查（Pap涂片）：可发现早期宫颈癌，是筛查的常用方法。 需在鳞－柱上皮交界处即移行带取材 宫颈双取器（可同时采集宫颈管和宫颈表面细胞） 还可同时行HPV检测 3、辅助检查

12. 阴道镜检查：可放大6-40倍，在异常部位进行活检。阴道镜检查：可放大6-40倍，在异常部位进行活检。 宫颈活检、宫颈管内膜刮取术 宫颈锥型切除术：若阴道细胞学涂片多次阳性，但阴道镜下定位活检未发现癌或宫颈多点活检为原位癌，但临床不能排除浸润癌时，可行宫颈锥切。

13. 其他可选择的检查： 影像学检查：包括胸部X片、CT/MRI、PET（IB1及更早期可选作） 临床有膀胱或直肠侵犯表现时，可选择麻醉下的膀胱镜、直肠镜，必要时活检 血清肿瘤标志物

14. 宫颈上皮内瘤样病变 鳞状细胞癌（角化、非角化、小细胞型、疣型） 腺癌 内膜样腺癌 　　透明细胞腺癌 囊腺癌 腺鳞癌 腺样基底细胞癌 神经内分泌癌 小细胞癌 未分化癌 4、组织病理学类型

15. 包括宫颈不典型增生及宫颈原位癌，两者性质相同，程度不一样，皆是宫颈浸润癌的癌前期病变，统称为CIN。包括宫颈不典型增生及宫颈原位癌，两者性质相同，程度不一样，皆是宫颈浸润癌的癌前期病变，统称为CIN。 分为3级 Ⅰ级－轻度不典型增生 Ⅱ级－中度不典型增生 Ⅲ级－重度不典型增生及宫颈原位癌 具有可逆性和进展性 宫颈上皮内瘤变（CIN）

16. NCCN采用修正后的1994版FIGO分期标准 FIGO分期TMN 分期 　　　原发肿瘤无法评估　 TX 　　　没有原发肿瘤的证据　　　 TO 0期　 原位癌（浸润前癌）　　 Tis I期 宫颈癌局限在子宫（不论是否累及宫体） T1 IA 镜下浸润癌。所有肉眼可见的病灶， 包括表浅浸润，均为IB T1a IA1 间质浸润深度≤3mm，水平扩散≤ 7mm T1a1 IA2 间质浸润深度＞3mm ，≤ 5mm， 水平扩散≤ 7mm T1a2 IB 肉眼见癌灶局限于宫颈，或镜下病灶>IA2 T1b IB1 肉眼可见癌灶最大径线≤ 4cm T1b1 IB2 肉眼可见癌灶最大径线>4cm T1b2 5、临床分期

17. FIGO分期TMN 分期 II期 肿瘤浸润超出子宫，但未达骨盆壁 或未达阴道下1/3 T2 IIA 无宫旁浸润 T2a IIB 有宫旁浸润 T2b III期 肿瘤扩展到骨盆壁和/或累及阴道下1/3 和/或引起肾盂积水或肾无功能 T3 IIIA 肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁 T3a IIIB 肿瘤扩展到骨盆壁和/或引起肾盂积水 或肾无功能 T3b IVA 肿瘤侵犯膀胱粘膜 或直肠粘膜和/或超出真骨盆 T4 IVB 远处转移 M1 注释：FIGO分期中脉管（包括血管和淋巴管）的侵犯不影响分期，但NCCN专家组有些专家认为脉管受侵的IA1期患者需按照IB1期治疗。

18. 宫颈癌治疗早期以手术和放疗为主，近十年来，宫颈癌的化疗方面取得了明显进展。宫颈癌治疗早期以手术和放疗为主，近十年来，宫颈癌的化疗方面取得了明显进展。 三、治疗

19. ⑴IA1期： 筋膜外子宫全切术； 若病人有生育要求或不能耐受手术，可行宫颈锥切，若锥切边缘阴性，可密切随访； 改良的根治性子宫切除术，若淋巴脉管受侵，行盆腔淋巴结清扫术（2B）。 1、初始治疗

20. （1）若盆腔淋巴结阴性，因合并高危因素（淋巴脉管侵犯），可行盆腔外照射（1类）±化疗（含顺铂）（2B）（1）若盆腔淋巴结阴性，因合并高危因素（淋巴脉管侵犯），可行盆腔外照射（1类）±化疗（含顺铂）（2B） （2）若盆腔淋巴结阳性或手术切缘阳性，可行盆腔外照射＋化疗（含顺铂）（1类）±腔内近距离放疗。

21. 术后第一年每3个月、第二年每4个月、3－5年每半年，以后每年随访追踪宫颈细胞学涂片（Pap smear）。 病史、体格检查 每年行胸部X线检查（2B） 血常规、肝肾功能每半年1次， 临床有需要时可行CT/PET检查 放疗后建议使用阴道扩张器 随访

22. ⑵IA2期： 腔内近距离放疗＋盆腔外照射（A点剂量需达到75-80Gy）； 根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样； 若病人有生育要求，可选择：根治性宫颈切除术＋盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样。 注释：A点位于宫腔放射源的末端（相当于宫口部位）上方2cm旁开2cm。

23. （1）若盆腔淋巴结阴性，可以不处理，随访；（1）若盆腔淋巴结阴性，可以不处理，随访； 若合并高危因素（如巨块型，间质侵犯较深，有淋巴脉管侵犯），可行盆腔外照射（1类）±化疗（含顺铂）（2B） （2）若盆腔淋巴结阳性或手术切缘阳性或宫旁组织受侵，可行盆腔外照射＋化疗（含顺铂）（1类）±腔内近距离放疗。 盆腔淋巴结清扫术后结果处理

24. 若外科分期主动脉旁淋巴结阳性，表明肿瘤已有较强的扩散趋势，需行胸部CT/PET-CT检查，了解有无远处转移：若外科分期主动脉旁淋巴结阳性，表明肿瘤已有较强的扩散趋势，需行胸部CT/PET-CT检查，了解有无远处转移： 若检查无异常，行主动脉旁淋巴结区域放疗＋化疗（含顺铂）＋盆腔外照射±腔内近距离放疗; 若检查发现可疑部位，需行活检明确病理，若阴性，治疗同上；若阳性，需行全身治疗/个体化放疗。 主动脉旁淋巴结取样术后结果处理

25. ⑶ⅠB1期、ⅡA期（ ≤ 4cm） 根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术+主动脉旁淋巴结取样(1类)； 腔内近距离放疗＋盆腔外照射（A点剂量需达到80-85Gy）； 若病人有生育要求且肿物≤2cm(ⅠB1)，可选择：根治性宫颈切除术＋盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样。

26. ⑷ⅠB2期、ⅡA期（>4cm） 根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术+主动脉旁淋巴结取样(2B类)； 盆腔外照射＋化疗（含顺铂）＋腔内近距离放疗（A点剂量需≥85Gy ）（1类）； 盆腔外照射＋化疗（含顺铂）＋腔内近距离放疗（A点剂量75-80Gy)+辅助性子宫切除术（3类）。

27. ⑸ 巨块型ⅠB2期、ⅡA期（>4cm），ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA 外科分期：腹膜外或腹腔镜下淋巴结清扫术（2B），若淋巴结阴性或盆腔淋巴结阳性，主动脉旁淋巴结阴性，可行盆腔外照射＋化疗（含顺铂）（1类）＋腔内近距离放疗；若主动脉旁淋巴结阳性，但无远处转移，行以上治疗＋主动脉旁淋巴结区域放疗; 注释：盆腔外照射＋腔内近距离放疗，A点剂 量需≥85Gy

28. 仅有影像学资料(CT,MR或PET)： 阴性病灶，可行盆腔外照射＋化疗（含顺铂）（1类）＋腔内近距离放疗； 阳性病灶，行细针穿刺活检， 1、若盆腔淋巴结与主动脉旁淋巴结皆阴性，可考虑腹膜后淋巴结清扫，后行扩大野外照射＋腔内近距离放疗＋化疗（含顺铂）；

29. 2、若盆腔淋巴结阳性，主动脉旁淋巴结阴性 （1）可行盆腔外照射＋腔内近距离放疗＋化疗（含顺铂）（1类）±主动脉旁淋巴结区域放疗； （2）行腹膜后淋巴结清扫，主动脉旁淋巴结阴性，行盆腔外照射＋腔内近距离放疗＋化疗（含顺铂）（1类）；主动脉旁淋巴结阳性，行扩大野外照射＋腔内近距离放疗＋化疗（含顺铂）； 3、活检证实远处转移 行全身治疗/个体化放疗 CERV-6

30. （1）放疗区域外复发 限定性（definitive）盆腔放疗＋铂类为基础的化疗±腔内近距离放疗；若再复发，可继续铂类为基础的化疗或最佳支持治疗或参加临床试验； 2、盆腔复发治疗

31. (2)原先放疗区域复发 中心区复发：行盆腔肿物摘除±术中放疗；或选择肿物<2cm者行子宫根治性切除或腔内近距离放疗。若再复发，治疗同前； 非中心区复发：盆腔肿物摘除或切除＋术中放疗（切缘阳性或切缘过近）；或肿瘤定向（directed）放疗±化疗；或最佳支持治疗或参加临床试验

32. 多处病灶或不能切除者，可行化疗或最佳支持治疗多处病灶或不能切除者，可行化疗或最佳支持治疗 独立病灶，可手术切除±术中放疗；或肿瘤定向放疗＋联合化疗；或化疗。后可续放疗、辅助化疗或最佳支持治疗。 3、盆腔外或主动脉旁复发治疗

33. 是指术前诊断为子宫良性病变而行简单的子宫切除术，术后病理发现为浸润性宫颈癌。应行影像检查盆腔、腹部CT或MR，胸片评估疾病范围。是指术前诊断为子宫良性病变而行简单的子宫切除术，术后病理发现为浸润性宫颈癌。应行影像检查盆腔、腹部CT或MR，胸片评估疾病范围。 （1）IA1期且无淋巴脉管侵犯， 可随访 4、术后意外发现的宫颈癌

34. （2）IA1期有淋巴脉管侵犯或IA2期及更晚期 若切缘阴性，可行盆腔外照射＋腔内近距离放疗±含顺铂化疗；或根治性子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术±主动脉旁淋巴结取样：①淋巴结阴性，可随访；若合并高危因素，可选择盆腔外照射±腔内近距离放疗；②淋巴结阳性或切缘阳性或宫旁浸润，行盆腔外照射（如果主动脉旁淋巴结阳性需包括此范围）＋含顺铂化疗±腔内近距离放疗（阴道切缘阳性）

35. 若切缘阳性，肉眼肿瘤有残留或影像检查有异常，行盆腔外照射（如果主动脉旁淋巴结阳性需包括此范围）＋含顺铂化疗±腔内近距离放疗（阴道切缘阳性）。若有结节状病灶，可先考虑手术减瘤，再同步放化疗。若切缘阳性，肉眼肿瘤有残留或影像检查有异常，行盆腔外照射（如果主动脉旁淋巴结阳性需包括此范围）＋含顺铂化疗±腔内近距离放疗（阴道切缘阳性）。若有结节状病灶，可先考虑手术减瘤，再同步放化疗。

36. 南方医院肿瘤中心 复发或转移宫颈癌的化疗药物 一线联合治疗　　　　　　可选的一线单药　　　二线治疗2B类 顺铂／紫杉醇　１类　　　　顺铂　　　　　　　　多西紫杉醇 顺铂／拓扑替康１类　　　　卡铂　　　　　　　　异环磷酰胺 顺铂／健择　　2B类　　　 紫杉醇　　　　　　　长春瑞滨 卡铂／紫杉醇　　　　　　　拓扑替康２Ｂ类　　　伊立替康 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　表阿霉素 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　丝裂霉素 5-Fu

37. 目的是降低宫颈癌的发病率和死亡率 应覆盖大部分人群（至少80％） 最常用的筛查手段为宫颈细胞学涂片（Pap smear）。薄层液基细胞学和自动阅片系统：可显著提高灵敏度15-20％，降低假阴性。 高危型HPV DNA检测 四、筛查

38. 筛查人群年龄，取决于宫颈癌的平均死亡年龄，每个国家可以不同。筛查人群年龄，取决于宫颈癌的平均死亡年龄，每个国家可以不同。 很少发生于25岁前；65岁以上的妇女如果在之前10年有两次阴性结果的筛查，可以退出筛查。 筛查频率 　　我国：４０岁以上；１－２次／年。 距上次筛查间隔超过3年的妇女，患宫颈癌的危险性升高。

39. 1.细胞学涂片报告正常：常规复诊。 2.复查： i 涂片不满意者，3个月后复查涂片； ii 轻度核异常或交界性核改变，6个月后复查涂片。 　　　病变在6个月内有自然消退的可能；3次涂片轻度核异常或交界性核改变，推荐阴道镜检查。 临界细胞学结果，可行高危型HPV检测，若阳性，进行阴道镜检查；若阴性，12个月后复查细胞学涂片。 3.阴道镜检查：中度或重度的核异常，怀疑浸润性病变或怀疑腺癌。 宫颈细胞学结果的处理

40. 1、近来，加拿大一项研究证实联合放化疗优于单独放疗。1、近来，加拿大一项研究证实联合放化疗优于单独放疗。 研究总结了安大略省1992年－2001年4069例宫颈癌患者，在1992年－1998年，只有不到10％的患者接受了同步放化疗，而1999年-2001年，超过60％的患者接受了同步放化疗。1992－1998年与1999-2001年相比，三年生存率由58.6％提高至69.8％（P<0.01）。 Pearcey R,Miao Q,Kong W,etal. Impact of adoption of chemoradiotherapy on the outcome of cervical cancer in Ontario: results of a population-based cohort study. J Clin Oncol 2007;25（17）:2383-2388 五、临床研究

41. 2、当前，EORTC（欧洲癌症治疗研究组织）正进行一项Ⅲ期临床随机试验（EORTC55994）：在ⅠB或Ⅱ期宫颈癌患者中进行，比较新辅助化疗（铂类为基础）＋手术与同步放化疗优劣。2、当前，EORTC（欧洲癌症治疗研究组织）正进行一项Ⅲ期临床随机试验（EORTC55994）：在ⅠB或Ⅱ期宫颈癌患者中进行，比较新辅助化疗（铂类为基础）＋手术与同步放化疗优劣。

42. 3、妇科肿瘤组[GOG]92随机试验：选择IB宫颈癌患者子宫全切＋盆腔淋巴结清扫术后，比较术后辅助盆腔放疗与不作任何术后辅助治疗。3、妇科肿瘤组[GOG]92随机试验：选择IB宫颈癌患者子宫全切＋盆腔淋巴结清扫术后，比较术后辅助盆腔放疗与不作任何术后辅助治疗。 至少含有以下两项高危因素者可入选：①间质侵犯>1/3；②毛细淋巴管侵犯；③宫颈肿物直径>4cm。淋巴结阳性或切缘阳性除外。

43. 放疗组与无辅助治疗组相比复发率显著降低（15％比28％），具有统计学意义。生存曲线分析显示放疗组复发风险显著减少47％，相关风险系数＝0.53，P＝0.008。放疗组与无治疗组2年无复发率相比为88％比79％。后续随访，生存期差别无统计学意义（P＝0.7）。 Rotman M,Sedlis A,Piedmonte MR,et al.A phase Ⅲ randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage ⅠB cervical carcinoma with poor prognostic features:follow-up of a gynecologic oncology group study.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65();169-176.Epub 2006 Jan 19.

44. 4、一项III期随机试验比较TP与DDP单药，显示两药联合有更高的反应率36％：19％，改善了疾病无进展时间，4.8：2.8月，P>0.001，但中位生存期无明显改善。 Moore DH,Blessing JA,McQuellon RP,et al.Phase Ⅲ study of cisplatin with or without paclitaxel in stage Ⅳ,recurrent or persistent squamous cell carcinoma of the cervix:A Gynecologic Oncology Group Study.J Clin Oncol 2004;22:3113-3119.

45. 5、另一项GOGIII期随机试验研究复发或肿瘤残留患者应用CPT-11+DDP联合用药与DDP单药相比较。294例合适病人入组，联合用药显示出优于单药顺铂，总反应率为27％:13％，P=0.004；无进展生存期4.6月：2.9月，P=0.014；中位生存期9.4月：6.5月，P=0.017。5、另一项GOGIII期随机试验研究复发或肿瘤残留患者应用CPT-11+DDP联合用药与DDP单药相比较。294例合适病人入组，联合用药显示出优于单药顺铂，总反应率为27％:13％，P=0.004；无进展生存期4.6月：2.9月，P=0.014；中位生存期9.4月：6.5月，P=0.017。 Long HJ 3rd,Bundy BN,Grendys EC Jr,et al.Randomized phase Ⅲ trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix:a Gynecologic Oncology Group Study.J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.Epub 2005 May 23.

46. 6、紫杉醇＋卡铂近来被评估用于复发或肿瘤残留患者，15例中有4例完全缓解，5例部分缓解，总反应率60％。15例中位生存期为17个月（范围为4－39个月）。6、紫杉醇＋卡铂近来被评估用于复发或肿瘤残留患者，15例中有4例完全缓解，5例部分缓解，总反应率60％。15例中位生存期为17个月（范围为4－39个月）。 Sit AS,Kelley JL,Gallion HH,et al.Paclitaxel and carboplatin for recurrent or persistent cancer of the cervix.Cancer Invest 2004;22:368-373

47. 7、GOG目前正组织一项III期试验（GOG204），用于进展期的转移或复发患者，评估4种含顺铂双药方案（TP，CPT-11＋DDP，GP与NVB+DDP）。

48. 生殖道的HPV(人乳头瘤病毒)感染与宫颈癌关系密切。2004年，国际癌症研究署（IARC）就认为HPV感染是宫颈癌发生的必要因素。生殖道的HPV(人乳头瘤病毒)感染与宫颈癌关系密切。2004年，国际癌症研究署（IARC）就认为HPV感染是宫颈癌发生的必要因素。 妇女生殖道HPV感染很常见，现患率估计为7-20％，35岁后，5-12％为HPV高危持续感染状态。 六、HPV疫苗

49. 目前已发现和鉴定出超过200种不同类型，有54种可以感染生殖道粘膜，这54种被分为低危型（6，11型等，与尖锐湿疣等良性病变相关）和高危型（16，18，31，33，35，39型等，与宫颈癌相关）。目前已发现和鉴定出超过200种不同类型，有54种可以感染生殖道粘膜，这54种被分为低危型（6，11型等，与尖锐湿疣等良性病变相关）和高危型（16，18，31，33，35，39型等，与宫颈癌相关）。 约80%的宫颈癌与4种类型(16、18、31型和45型)的HPV感染有关，其中，50%的宫颈癌与HPV16感染相关。因此，疫苗研究中主要针对HPV16。 人乳头瘤病毒HPV

50. HPV基因分为3部分，早期基因（E区），晚期基因（L区），无编码的长控制序列（LCR）。其中高危HPV的E6、E7编码蛋白是使正常细胞恶变的主要转化蛋白，共同促进病毒复制，使感染细胞持续增生，并使肿瘤抑制基因失效。宫颈癌晚期其他基因丢失，而E6、E7持续存在，在宫颈癌持续发展中起重要作用，因此，疫苗研究主要针对E6、E7癌基因蛋白。HPV基因分为3部分，早期基因（E区），晚期基因（L区），无编码的长控制序列（LCR）。其中高危HPV的E6、E7编码蛋白是使正常细胞恶变的主要转化蛋白，共同促进病毒复制，使感染细胞持续增生，并使肿瘤抑制基因失效。宫颈癌晚期其他基因丢失，而E6、E7持续存在，在宫颈癌持续发展中起重要作用，因此，疫苗研究主要针对E6、E7癌基因蛋白。