Tecnologia de sólidos Pós e granulados, comprimidos e cápsulas

1. Tecnologia de sólidosPós e granulados, comprimidos e cápsulas

2. Pós e granulados

3. Definição Pó é uma forma farmacêutica finamente dividida e seca, resultante da divisão mecânica de matérias-primas de origem natural ou sintética. Preparações constituídas por partículas sólidas, livres e secas e mais ou menos finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma certa homogeneidade entre as partículas que os constituem.

4. Usos I- Administração direta ou intermediário do processo. Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos Preparação de outras formas farmacêuticas

5. Usos Interno: via gastrointestinal (deglutidos após reconstituição com água) Antiácidos: Bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO®), estomazil® Laxante: cáscara sagrada (fitoterápico) Suplemento alimentar: aminoácidos e carboidratos (aumento de massa muscular) Pós para inalação: administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos) Externo: administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas) Antiséptico: Tênis pé Baruel, Polvilho antiséptico Granado Antimicrobiano: sulfas (sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras); Vodol ® (po) Secante: talco Aftas: Albocresil®

6. Vantagens dos Pós • Forma farmacêutica sólida mais estável que as preparações liquidas; • Excelente conservação devido ao baixo teor de água (inibe crescimento de microorganismos) • Conveniente para dispensar alta dose de fármaco (diluição em água antes do uso evita uma FF sólida muito grande para deglutir) • Pós são formados de pequenas partículas com grande área superficial de exposição do fármaco ao solvente apresentando rápida dissolução nos fluidos do trato gastrointestinal; • Absorção mais rápida e regular que os comprimidos (desintegração e desagregação); • Menor irritação gástrica devido à rápida dissolução quando comparado aos comprimidos;

7. Desvantagens dos Pós • Pós tem grande área superficial de exposição e o fármaco está mais sujeito a problemas: • Higroscopia: absorção de água do ar • Hidrólise: armazenamento em ambientes úmidos (ácido acetilsalicílico) • Sublimação: passagem do fármaco do estado sólido para vapor (iodo) • Oxidação: contato direto com o ar • Fotólise: exposição à luz (vitaminas A, E e D) • Pós não tem capacidade de mascarar sabor e odor desagradável.

8. TAMANHO DAS PARTÍCULAS : O grau de pulverização para substâncias químicas é definido como : • Pó Grande ( ou no 20) – Todas as partículas passam pelo tamis 20 e não mais que 60 % através do tamis 40 • Pó moderadamente grande ( 40 ) - Todas as partículas passam através do tamis 40 e não mais de 60% através do tamis 60 • Pó fino ( 80 ) –Todas as partículas passam pelo tamis 80. Não há limite para grau de pulverização maior. • Pó muito fino ( 120 ) – Todas as partículas passam através do tamis 120 e não há limita para grau de pulverização maior.

9. Redução do tamanho de partículas • Cominuição • Escolha do método vai depender: • Grau de divisão desejado (micro ou nanopartículas) • Produção pretendida: pequena escala (farmácia de manipulação) grande escala (industria farmacêutica) • Características físico-químicas do fármaco (polimorfismo): estrutura cristalina e mais difícil de triturar do que a estrutura amorfa

10. Redução do tamanho de partículas Farmácia de manipulação (pequena escala) I- Trituração: moagem do material em gral de porcelana e pistilo, a superfície áspera do recipiente contribui para a quebra das partículas (compressão) II- Levigação: redução do tamanho de partículas para evitar aspereza e irritação de uma formulação semi-sólida (pomadas) ou líquidas (suspensões) Método: adição de um líquido de levigação insolúvel no pó, trituração para formação de uma pasta e incorporação na base para pomadas. Liquido levigante: glicerina, propilenoglicol, óleo mineral. III- Intervenção (recristalização): processo de redução de partículas de fármacos com estrutura cristalina de difícil trituração. Adição de um solvente volátil ao pó formando uma solução que é triturada até evaporação do solvente e formação de pequenas partículas. Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona

11. Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) I- Moinhos de facas: fratura das partículas entre 2 conjuntos de facas (corte) II- Moinho de martelo: quebra da partícula por movimento giratório de martelos (impacto)

12. Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) III- Moinhos de rolo: 2 rolos dispostos horizontalmente e separados por uma fenda de 20µm quebram as partículas por fricção (atrito) IV- Moinho de bolas: tambor com bolas de tamanhos diferentes, o impacto e o atrito entre as bolas é responsável pela quebra das partículas (atrito e impacto)

13. Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) V- Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das gotículas formando partículas (Sabão em pó, leite em pó, café solúvel) Produtos termolábeis Acido cítrico Gelatina Fosfato de sódio Antibióticos para reconstituição Fármacos a serem liberados de inaladores (1-7µm Produto é nebulizado e seco: pó obtido tem aparência uniforme, forma de esferas ocas. A medida que a gotícula entra na corrente de ar aquecido é seca pelo lado externo formando uma crosta externa e o líquido remanescente no interior evapora formando um orifício na esfera

14. Redução do tamanho de partículas • Industria farmacêutica (grande escala) VI- Micronizadores: o equipamento tem uma turbina que produz um jato de ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem um anteparo quebram em partículas menores Gera partículas de 1 a 20micra - alimentado por partículas de 20 a 100 mesh Sulfadiazina de prata micronizada

15. Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: mistura de pós simples previamente pulverizados (pós compostos) Sequencia lógica de operações: TRITURAÇÃO TAMISAÇÃO PESAGEM MSTURA DOS PÓS

16. Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto ao tamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação (separação das partículas em camadas diferentes) Problemas de segregação são resolvidos pela granulação

17. Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Equipamentos para operação de misturas. • Pequena escala (farmácia): trituração em gral com pistilo • Grande escala (indústria): misturadores em V

18. Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: • Cada componente pulverizado separadamente • Mistura de pós de fármacos potentes: progressão geométrica • Substâncias em quantidades muito pequenas (diluições); • Substância higroscópica (diluição + estabilizante): anfepramona+acido tartárico+aerosil – Fc • Substância deliquescente: higroscópicas que absorvem umidade liquefazendo-se total ou parcialmente Desumidificadores 30-40% UR, granulação para reduzir superfície de exposição, substâncias absorventes Cloral hidratado, heparina sódica, fenitoína sódica, amoxicilina, vit B12

19. Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: • Mistura eutética: mistura com PF menor e se liquefazem a temperatura ambiente • adicionar compostos absorventes (caulim, sílica, amido, carbonato Mg) com elevado PF • Misturas explosivas: quando agente oxidante forte é triturado em gral com agente redutor forte • pulverizadas separadamente e misturadas em papel. • Determinação da homogeneidade de uma mistura de pós: deve ser feita pela coleta de amostras do pó em diferentes pontos da mistura e analisando o teor do fármaco em cada amostra Ácido salicílico, resorcina AAS, antipirina Peróxido de benzoíla com enxofre

20. Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 1- Velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente na absorção. O processo de dissolução pode ser entendido pela equação de Noyes-Whitney: dC/dt= K. A (Cs – C)/h dC/dt = taxa de dissolução K= constante de dissolução A= área de superfície Cs= concentração na camada de difusão (conc. de saturação) C= concentração no meio de dissolução h= espessura da camada de difusão

21. Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 2- Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentes tendem a segregação. 3- Penetração partículas no sistema respiratório (partículas > 2µm conseguem alcançar os alvéolos) 4- Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maior o tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade)

22. Coesão e fluxo • Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentam fluxo ruim, entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo bom a regular. • As propriedades de fluxo interferem no enchimento de cápsulas e compactação de comprimidos (pós podem ser utilizados no preparo de cápsulas e comprimidos). • Pós com bom fluxo apresentam cápsulas e comprimidos com peso uniforme.

23. Coesão e fluxo • Como avaliar as propriedades de fluxo dos pós? • Ângulo de repouso • Calculado a partir de uma pilha cônica do pó formada pela passagem das partículas por um funil. • Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo: • Pós com < 30°: bom fluxo • Pós com > 40°: fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil®) • Pós com ângulo de repouso baixo fluem livremente; • Tamanho e forma das partículas determinam a fluidez dos pós; • Partículas esféricas, maiores (250 – 2000µ) –PÓ GROSSO ESCOA FACILMENTE

24. Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Sabor e odor são aumentados devido ao aumento da área superficial • Cor: pós tornam-se mais claros devido à reflexão da luz • Solubilidade é aumentada devido ao aumento da área superficial Equação de Noyes-Whitney dC/dt= KA (Cs – C)/h

25. Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Volume aparente: aumentado pelo rearranjo das partículas e incorporação de ar. • Determinação do volume aparente: proveta graduada (método simples) • Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço) • Pós pesados: alta densidade e baixo volume aparente • Pós compostos x simples • Tipo de pulverização: estrutura esférica, cúbica d= m/v Volume ocupado pelas partículas e pelo ar intersticial Volume ocupado por uma determinada massa de pó em uma proveta d (ap)= p2 – p1 (gramas) V (mililitros) Unidade: g/ml

26. Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Higroscopia: aumentada devido aumento da área superficial de exposição ao meio ambiente • Evita-se: • Controle da umidade do ar (30-45%) • Granulação do pó e revestimento dos granulos • Adição de adsorvente (MgO2, SiO2 coloidal)

27. Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Eflorescência: fármacos que ao serem pulverizados • liberam água de hidratação tornando-se pastosos ou líquidos • Evita-se: • Substituindo a forma hidratada pela anidra 2- Químicas: Na trituração há produção de calor que pode provocar Hidrólise: AAS

28. Acondicionamento para dispensação Pós a granel: Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca larga para facilitar a saída do pó, Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares Pós divididos: Pós acondicionados em pequenas embalagens para 1 dose (sachets)Exemplos: pós efervescentes (antiácidos) Pós em polvilhador múltipla dose: Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes

29. Grânulos • São aglomerados de partículas menores • Características: tamanho de 0,2 a 4mm • Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes para preparação de comprimidos ou cápsulas. • Razões para granulação: • Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pos; • Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura; • Melhorar características de compactação da mistura. • Métodos: • Via umida; • Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra)

30. Grânulos • VANTAGENS • Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de exposição ao ar, umidade, luz e calor. • Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensão podem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos com água antes do uso (Fluimucil ®, n-acetil cisteína, eliminação de muco das vias respiratórias) • Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós (propriedades uteis na fabricação de comprimidos) – COMPRIMIDOS MAIS RESISTENTES • Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor desagradável, proteção do fármaco e possibilidade de liberação modificada • Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de pós tóxicos; • Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são estocados mais facilmente pois ocupam menor volume por unidade de peso.

31. Processo de Granulação • Via úmida: 1- Pós são triturados separadamente, tamisados, pesados e misturados 2- Adição da solução do aglutinante na mistura de pós formação de uma massa úmida e coesa (algutinante aumenta a adesão entre as partículas) Exemplos: álcool, xarope, solução aquosa de gelatina, de amido, de PVP. 3- Massa úmida é passada em um tamis para formação dos grânulos úmidos; 4- Os grânulos são secos na temperatura ambiente ou em estufa (40-45°C) 5- O granulado é tamisado para calibração do tamanho dos grânulos. DILUENTES, DESINTEGRANTES, AGLUTINANTES

32. Processo de Granulação • Granulação em escala industrial Leito Fluidizado: Permite efetuar mistura dos pos, granulação e secagem no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo, entretanto, o investimento inicial é elevado. Spray drying: Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco e adjuvantes, melhorando as propriedades de compactação. Leito fluidizado Spray drying

33. Processo de Granulação • Grânulos efervescentes Fármaco+ excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido cítrico (acido) Efervescência: Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que produz efervescência que mascara sabor desagradável dos fármacos. Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do fármaco que será absorvido no TGI

34. Processo de Granulação • Grânulos efervescentes VANTAGENS: • Solução carbonatada e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e amargos; • Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da efervescência - o pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulos que hidratam e dissolvem lentamente. DESVANTAGENS: • Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência); • Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos durante o preparo e armazenamento)

35. Comprimidos

36. Definição • Forma farmacêutica mais utilizada por via oral; • Formas farmacêuticas sólidas obtidas: 1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções; 2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde (triturados para serem usados no preparo de outra formulação) • Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza, desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)

37. Classificação • Liberação imediata • Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino • Aspirina , AAS, Anador • Dispersíveis • O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é deglutida • Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp • Biofenac dispersível, cataflan D, • Mastigáveis • Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição • Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica) • Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)

38. Classificação • Bucal ou pastilhas • O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na cavidade bucal • Indicação: administração local (tópica) • Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal • Anestésicos e antibióticos para amidalite • Sublingual • O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para liberação do fármaco. • Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada • Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração • Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina

39. Classificação • Intravaginal • Administração de fármacos na mucosa vaginal • Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol) • Efervescentes • Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início da ação mais rápida) • Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em contato com a água • Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)

40. Classificação • Comprimidos obtidos por múltipla compressão • Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes • Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing) • Existem 2 tipos de sistemas: • Sistema de dupla camada: Ex.: Coristina D • Sistema reservatório:

41. Vantagens • Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida; • Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano); • Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato; • Doses precisas, quando bem produzidos • Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada (retardada ou repetida); • Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.

42. Desvantagens • Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação Biofarmacêutica: Classe IV) • Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.

43. Produção de comprimidos • Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções. • FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes • COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidade compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinante seco ou úmido. • GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS POS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS

44. Métodos de preparação • Granulação via úmida (grânulos) • Granulação via seca (grânulos) • Compressão direta (mistura de pós)

45. Métodos de preparação • Granulação via úmida (grânulos) • Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez e a compressibilidade

46. Operações da granulação via úmida 1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante) 2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis) 3- Secagem do granulado (Estufa) 4- Tamisação (ajuste de granulometria) 5- Mistura (lubrificante e deslizante) 6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções GRANULADOR ESTUFA LEITO FLUIDIZADO MISTURADOR

47. Operações da granulação via úmida GRANULADOR ESTUFA MISTURADOR Profa. Raquel Rennó Braga - Farmacotécnica I

48. Operações da granulação via úmida Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamento sofisticado LEITO FLUIDIZADO: mistura de pós, granulação e secagem é efetuada no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo. Leito fluidizado

49. Operações da granulação via úmida Máquina de compressão Korsch Pharmapress 1.000.000 de cp/h

50. Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DILUENTES: Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do comprimido (concentração variável) Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo. Exemplos: lactose, sacarose amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio