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WORKSHOP VHB ET FIBROSE 

Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty. WORKSHOP VHB ET FIBROSE . avec le soutien du laboratoire. Les experts. Coordinateurs de projet V. Leroy / L. Serfaty Rédacteurs thématiques F. Bailly / P. Sogni V. de Ledinghen / V. Paradis C. Hézode / D. Thabut.

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WORKSHOP VHB ET FIBROSE 

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Presentation Transcript

  1. Sous la coordination du Pr Vincent Leroy et du Dr Lawrence Serfaty WORKSHOP VHB ET FIBROSE  avec le soutien du laboratoire

  2. Les experts • Coordinateurs de projet • V. Leroy / L. Serfaty • Rédacteurs thématiques • F. Bailly / P. Sogni • V. de Ledinghen / V. Paradis • C. Hézode / D. Thabut

  3. Sommaire • Histoire naturelle de la fibrose au cours de l’hépatite B p.05 • F. Bailly / P. Sogni • Evaluation de la fibrose dans l’hépatite B p.49 • V. de Ledinghen / V. Paradis • Bénéfices histologiques et cliniques du traitement par les analogues p.98 • C. Hézode / D. Thabut

  4. Editorial • Nous sommes ravis de mettre à votre disposition cette présentation issue d’un travail collectif. • Grâce au soutien institutionnel du laboratoire Gilead, ce diaporama a été challengé le 9 avril 2013 au cours d’un workshop. • Ce workshop, animé par les coordinateurs, a réuni les experts rédacteurs et des experts challengers. • Cet exposé actualisé et révisé par les coordinateurs se propose de faire le point sur VHB et fibrose.

  5. HISTOIRE NATURELLE DE LA FIBROSE AU COURS DE L’HÉPATITE B F. Bailly / P. Sogni avec le soutien du laboratoire

  6. Sommaire • Epidémiologie de l’hépatite B et de ses complications • Histoire naturelle de l’hépatite B • Les différentes phases de la maladie • Hépatite B et carcinome hépatocellulaire • Conclusions

  7. Prévalence mondiale de l’hépatite B Prévalence AgHBs <2% : faible 2-7% : intermédiaire ≥8% : élevée Génotypes Hadziyannis SJ. J Hepatol 2011; 54: 1250-1262

  8. Impact clinique de l’hépatite B dans le monde • 50% de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée 15–25 % de décès par cirrhose ou cancer 2 milliards contaminés par le VHB 350 millions de porteurs chroniques du VHB Population mondiale (6 milliards) 500 000 à 1 200 000 décès / an par complications du VHB Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107

  9. L’hépatite B en France • Prévalence des marqueurs de l’hépatite B : • AgHBs + : 0,65% et anti-HBc + : 7,3% 1 • La découverte de l’AgHBs est fortuite pour 69% des patients2 • La majorité des patients sont AgHBe - : 85% 3 et 4 • Mortalité annuelle ≈ 2,2/100 000 avec co-morbidités significatives : VIH et alcool 4 • Prévalence plus élevée dans des centres de santé : 2,1 % (étude Optiscreen 2) avec facteurs de risque : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v. 6 • La majorité des patients traités le sont avec des analogues anti VHB (>80%) 1 Meffre C et al. J Med Virol 2010; 82: 546-555 2 Larsen C  et al. BEHWeb 2010 (1) 3 Zarski JP et al. J Hepatol 2006; 45: 355-360 4 Zarski JP et al. J Hepatol 2006 5 Marcellin P et al. J Hepatol 2008; 48: 750-758 6 Bottero J et al. J Hepatol 2013; 58: 473-471

  10. Histoire naturelle de l’hépatite B

  11. Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques Réplicationvirale Réponseimmune Réaction inflammatoireActivité histologique + + + - Développement de la fibrose

  12. Histoire naturelle de l'hépatite B AgHBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte AgHBe + AgHBe – / anticorps anti-HBe + HBV DNA 109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA HCA Hépatite Chronique Active Cirrhose Cirrhose Benhamou JP, Editions

  13. Histoire naturelle de l'hépatite B Phase de tolérance immune Transmission périnatale 90-100% AgHBe + Phase active Transmission horizontale 90% (5-10%/an) Séroconversion HBe (anti-HBe +) 80-90% 10-20% 20-40% Portage inactif du virus B Anti-HBe+ Hépatite chronique active ?? 0,5-1% /an 30-50 ans Clairance de l’AgHBs D’après McMahon B. Hepatology 2009

  14. Facteurs influençant la progression de la fibrose Facteurs liés au VHB Facteurs liés à l’hôte Facteurs liés à l’environnement Charge virale (> 2 x 103-4 UI/ml) Alcool Tabac Aflatoxine Co-infections (VHC, VHD, VIH) Age > 40 ans Sexe masculin Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome métabolique (IMC, diabète…) • Mutation génome • A1762T/G1764A • Pré-S Génotypes C et D Progression de la maladie hépatique Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire Liaw & Sollano. Liver Int 2006

  15. Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de lafibrose en l’absence de traitement • Évolution à 1 an de la fibrose selon Knodell % (n=55) (n=145) Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003

  16. Mortalité liée au VHB • Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 • Peu de patients traités et peu de comorbidités • Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge Femmes Hommes Probabilité de survie (%) Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois) Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

  17. Les différentes phases de la maladie

  18. Portage chronique de l’AgHBs LSN : Limite Supérieure de la Normale

  19. Portage chronique de l’AgHBs : physiopathologie Tolérance immune Hépatite active Portage inactif Lc T cytotoxique Hépatocyte infecté Particules virales Enveloppes virales non infectieuses Infection de nouveaux hépatocytes

  20. Les différentes phases de la maladie Tolérance immune

  21. Phase de tolérance immune 21 CTL Lymphocyte T cytotoxique AgHBc/e Marqueurs : AgHBe + ADN du VHB +++ ALAT = N Foie = N Hépatocyte infecté VHB Particule virale infectieuse

  22. Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi 100 Patient demeurant en phase de tolérance immune après 5 ans de suivi 80 60 Patients en phase de tolérance immune (%) 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Suivi (mois) • Après 5 ans : Rupture de tolérance chez 9 patients sur 57 (15,8%) Hui et al. Hepatology 2007; 46: 395-401

  23. Tolérance immune : évolution après 5 ans de suivi Evolution des scores de fibrose chez les patients qui restent immunotolérants Biopsie initiale Biopsie à 5ans Nombre de patients 33 31 15 16 1 0 Scores de fibrose • Pas de progression de la fibrose en l’absence de rupture de tolérance Hui et al. Hepatology 2007; 46:395-401

  24. Le patient immunotolérant : évolution • 31 patients immunotolérants suivis pendant 37,7 mois (7,2 - 102,8 mois) • Perte de tolérance chez 12 (38%) à un âge médian de 31 ans : 6 (50%) → portage inactif • 3 (25%) → HCA • 3 (25%) → élévation transitoire des ALAT Probabilité de rupture de tolérance mois Andreani et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-641

  25. La tolérance immune en pratique • Critères diagnostiques • Contamination néo-natale • Age < 35 ans • ALAT < LSN (répétées) • AgHBe + • ADN du VHB > 7 - 8 log UI/ml • Pas de risque de fibrose • Mais risque de carcinome hépatocellulaire • Surveillance sans traitement • Risque de rupture de tolérance

  26. Les différentes phases de la maladie Portage inactif

  27. Définition du Portage inactif AgHBe / ALAT / ADN-VHB AgHBe négatif ALAT < LSN ADN du VHB < 2 000 UI/ml Test non-invasif de fibrose ? Suivi minimum de 1 an Surveillance sans traitement EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

  28. Porteur inactif de l’AgHBs (rémission) 28 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs AgHBe - Anti-HBe+ ADN du VHB < 2000 UI/ml ALAT = N Foie = rémission Hépatocyte infecté AgHBs VHB Enveloppes virales non infectieuses Particule virale infectieuse

  29. Portage inactif et risque de passage à une hépatite chronique AgHBe - • Cohorte de 85 patients avec portage inactif du VHB défini par ALAT N et ADN du VHB > 20 000 UI/ml pendant 12 mois de suivi • Evaluation du risque de passage au stade d’hépatite chronique B • Facteurs indépendants : niveau ALAT et ADN du VHB > 2 000 UI/ml Figure 2 : Risque en fonction du taux d’ADN du VHB initial Figure 1 : Risque cumulé à 4 ans 24 % ADN du VHB ≥ 2 000 UI/ml Hépatite chronique HBe - (%) ADN du VHB < 2 000 UI/ml Suivi (mois) Suivi (mois) Papathéodoridis GV et al. J Viral Hepat 2008

  30. Quantification de l’AgHBS et portage inactif Brunetto MR et al. Gastroenterology 2010

  31. Portage inactif en pratique • Critères diagnostiques • ALAT < LSN (répétées) • AgHBe - • ADN du VHB < 2 000 UI/ml : stable > 1 an • Quantification de l’AgHBs • Stade de fibrose à évaluer (tests non invasifs de fibrose ?) • Risque de carcinome hépatocellulaire • Surveillance sans traitement • Sauf si facteur de risque

  32. Les différentes phases de la maladie Hépatite chronique active

  33. Phase de clairance immune lors de l’hépatite chronique 33 Lymphocyte T cytotoxique Marqueurs : AgHBe +/- ADN du VHB + ALAT +++ Foie = HCA AgHBc/e Hépatocyte infecté HLAI VHB Particule virale infectieuse

  34. L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose • Impact du sexe et de la cytolyse sexe masculin cytolyse ALAT ≥ 45 UI/l ALAT : 15-44 UI/l ALAT< 15 UI/l Homme Femme Risque cumulé de cirrhose Risque cumulé de cirrhose Chen CJ et al. Journal of Gastroenterology and hepatology 2011

  35. L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose • Impact du statut HBe à 5 ans Europe ___ AgHBe négatif - - - AgHBe positif Taiwan et Corée ___ AgHBe négatif - - - AgHBe positif 38% Incidence cumulée de cirrhose 17% années années Fattovich et al. J Hepatol 2008

  36. L’hépatite B et le risque évolutif de cirrhose • Impact d’une virémie élevée (REVEAL) ADN du VHB de base (copies/ml) 0.4 ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 36.2% Test du Log rank p<0,001 N = 3 582 0.3 23.5% Incidence cumulée de cirrhose 0.2 Cumulative incidence of liver cirrhosis 0.1 9.8% 5.9% 4.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years of follow-up Suivi (ans) Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006

  37. Impact de l’hépatite Delta sur l’histoire naturelle de l’hépatite B • Incidence des décompensations chez des patients cirrhotiques child A • en fonction du statut VHD Probabilité de survenue d’une décompensation (%) VHD + HBe - VHD - HBe + VHD - HBe - Temps (mois) VHD + AgHBe - VHD - AgHBe - VHD - AgHBe + Fattovich G et al. Gut 2000; 46 : 420-426

  38. Hépatite chronique active en pratique • Critères diagnostiques • AgHBe +/– • ADN du VHB > 2 000 UI/ml • ALAT élevées ou fluctuantes • Ni tolérance immune • Ni portage inactif • Degré d’activité et stade de fibrose à évaluer • (PBH / tests non invasifs de fibrose) • Risque de carcinome hépatocellulaire • Traitement en fonction du degré d’activité et du stade de fibrose + surveillance

  39. Hépatite B et carcinome hépatocellulaire

  40. Hépatocarcinogenèse virale B Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Hépatite Chronique Cirrhose VHB Action directe CHC 1. Mutagenèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. Transactivation Pré-S2/S délétés Protéine X ADN du VHB Protéine X ADN cellulaire + autres facteurs: Alcool, … D’après S. Pol

  41. L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (1) • Incidence du CHC en fonction du stade de la maladie à 5 ans 10% Incidence cumulés de CHC 1,0% 0,1% années années Fattovich et al. J Hepatol 2008

  42. L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (2) • Tous patients AgHBs + (sans co-infection) vus entre 1995 et 2005 au Queen’s Mary Hospital – Hong-Kong • 820 patients AgHBs + • Prévalence du CHC : 4,4 % à 5 ans et 6,3 % à 10 ans Patients avec cirrhose • Facteurs de risque indépendants • Cirrhose (RR 7,31) • Sexe masculin (RR 2,98) • ADN du VHB (RR 1,28) • Age (RR 1,07) • ± Mutation pré-core (RR 3,66) Risque cumulé de CHC (%) Patients sans cirrhose Suivi (mois) Yuen MF et al. J Hepatol 2009

  43. L’hépatite B et le risque de carcinome hépatocellulaire (3) • Impact d’une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL) ADN du VHB de base (copies/ml) 16 ≥1.0x1061.0–9.9x1051.0–9.9x104300–9.9x103<300 14.89% 14 Test of trend p<0.01 N=3,653 12.17% 12 10 8 Incidence cumulée de CHC (%) 6 4 3.57% 1.37% 2 1.30% 0 1 1 1 1 1 1 1 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 Suivi (ans) Chen CJ, et al. JAMA 2006; 295: 65-73

  44. Porteur chronique de l’AgHBs Dépistage du carcinome hépatocellulaire • Qui dépister ? • Patients cirrhotiques Child-Pugh A ou B • Patients cirrhotiques Child-Pugh C en attente de transplantation • Patients avec une hépatite B chronique active sans cirrhose ou avec une histoire familiale de carcinome hépatocellulaire • Comment dépister ? • Échographie tous les 6 mois • Réalisée par un médecin expérimenté EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012

  45. Conclusion (1) • La fibrose est le facteur majeur associé à la morbi-mortalité des patients porteurs chroniques de l’AgHBs • 3 stades de la maladie sont décrits : • Tolérance immune • Portage inactif • Hépatite chronique active AgHBe + ou - • Ces 3 stades sont caractérisés par des profils clinico-virologiques et évolutifs particuliers

  46. Conclusion (2) • Le stade d’hépatite chronique active est associé à un risque d’aggravation de la fibrose et d’évolution vers la cirrhose • La majorité des décès chez les patients porteurs chroniques de l’AgHBs sont imputables au carcinome hépatocellulaire • Chez ces patients, la cirrhose est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire et des autres complications hépatiques

  47. Objectifs pédagogiques • Connaître l’impact de l’hépatite B en termes de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire en France et dans le Monde • Comprendre et connaître les différentes phases de la maladie • Savoir classer les patients en fonction des différents marqueurs biologiques • Identifier les patients à risque de progression de la fibrose et de cirrhose • Connaître les mécanismes de carcinogenèse hépatique liée au VHB • Evaluer le risque de carcinome hépatocellulaire • Identifier les populations cibles pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire

  48. Mots clés • Portage inactif, tolérance immune • Hépatite chronique active • HBe + / HBe - • ALAT • Charge virale • Progression de la fibrose • Cirrhose • Carcinome hépatocellulaire • Mortalité • Facteurs de risque

  49. EVALUATION DE LA FIBROSE DANS L’HÉPATITE B V. de Ledinghen / V. Paradis avec le soutien du laboratoire

  50. Sommaire • VHB et fibrose : évaluation histologique • Lésions hépatiques liées au VHB • Pathophysiologie • Evaluation invasive de la fibrose dans le VHB • Hépatite B : marqueurs non-invasifs • Conclusion

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