北京大学基础医学院药理学系 Zhyh@bjmu Tel: 82801112

1. 抗菌素的滥用 Abuse of Antimicrobials 張永鶴 北京大学基础医学院药理学系 Zhyh@bjmu.edu.cn Tel: 82801112

2. 抗生素的发现 • ——震惊一时的辉煌

3. 1935年: 染料百浪多息—磺胺类药(德国)面世 多马克—1939年的诺贝尔奖青霉素 1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣

4. 肺结核—绝症 1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、奎诺酮类（1980年）…… 抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话

5. 人类自大 美国医事总署 1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病

6. 2000年，医学杂志《Ann Intern Med》报告：抗生素: 美国—150亿美元/每年 510万上感、支气管炎等病毒性疾病患者 50％－66％处方中含有抗生素 1800万张—儿童 2002年诺丁汉大学调查: 25000名儿童及其母亲 孕期使用过抗生素—孩子患枯草热、风湿热及湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高

7. 以美国为例 消耗的70％－80％抗生素的使用—非必要 亚特兰大流行病学家Benjamin Schwartz统计： 每年医生开出5000万张抗生素的处方对治疗无效，占所有处方的1／3 1990年代初—“警惕抗生素滥用”

8. 中国是抗生素使用大国 • 用量、销量前15位：10种是抗菌药物 • 住院病人抗菌药物的费用占总费用的50％以上（国外一般在15％－30％） • WHO—国内住院患者的抗生素使用率高达80％，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平。

9. 滥用带来的问题 1、药源性疾病 2、“二重感染” 3、耐药菌的产生

10. 问题1 药源性疾病 • 世界住院病人药物不良反应发生率为10-20% • 5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长 • 住院死亡人数: 3.6%-25%药源性致死 • 国内住院病人药源致死: 20%以上。 • 国内每年有20万人死于药品不良反应，其中又有40%死于抗生素滥用

11. 儿童是滥用抗生素最大受害者 肺炎链球菌对青霉素耐药调查 广州17%，高于国内15%的平均水平 广州儿童耐药率更高达50%

12. 儿童是滥用抗生素最大受害者 • 肝脏功能的损害 • 氨基糖苷类—耳聋和肾损害 • 喹诺酮类—儿童软骨 • 氯霉素—骨髓抑制和儿童灰色综合征 • 正常菌群的破坏—降低儿童机体抵抗力—二重感染 • 增加引起人体过敏的机会—儿童哮喘病的增多

13. 问题2 “二重感染” 所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，如鹅口疮、念珠菌肠炎等。

14. 问题 3 产生耐药菌 耐药细菌—新的面目 《时代》杂志1994年9月封面故事《细菌复仇记》（venge of the Killer Microbes）： 具有抗药性的细菌和变种病毒即将抹煞人类在人菌大战中的一度胜利。人类曾经以为能够有效地控制甚至彻底毁灭地球上的所有微生物，但医学界指出，由于自身的失误，在对抗微生物的战争中，我们已经渐落下风

15. 1943年—青霉素大规模上市第四年—耐药菌：金黄色葡萄球菌。1943年—青霉素大规模上市第四年—耐药菌：金黄色葡萄球菌。 1950年代—欧美发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染—世界大流行—5000万人感染—死亡50多万 美国每年—一种新抗生素耐药菌—肺炎—50多万人—2万人死亡 加拿大—各种不同的细菌或病毒性肺炎—每年6000人死亡。

16. 青霉素耐药：1994年—6.6％的患者对青霉素治疗完全没有反应；1992年—13300人死于耐抗生素菌株的感染。青霉素耐药：1994年—6.6％的患者对青霉素治疗完全没有反应；1992年—13300人死于耐抗生素菌株的感染。 • 2001年—加州 • 链球菌性肺炎的痰液进行细菌敏感性试验—抵抗青霉素细菌达到30％ —有病例的1／3—耐药菌群中的30％为高度耐药 • 传统首选的第一线高效抗链球菌药物青霉素—对三个该病患者中的至少一个根本无效 • 继续使用—患者病灶处细菌将繁殖并蔓延扩散至全身各器官—败血症—死亡

17. Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on the right as demonstrated by a commercial strip test. 青霉素 链球菌 金黄色葡萄球菌

18. 青霉素非敏感型肺炎链球菌（PNSP） 耐药率为20%-80% — 导致头孢菌素活性丧失— 增加了氟喹喏酮类的使用— 肺炎链球菌对氟喹喏酮类耐药的增加

19. 1999年 淋球菌耐药监测结果：78.7％的分离株对青霉素耐药，74.9％的分离株对环丙沙星耐药 治疗淋病有效的药物—仅限于大观霉素和三代头孢菌素

20. 喹诺酮类耐药率已经达60%-70% • 肺炎链球菌—青霉素、红霉素、磺胺过去敏感 • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌—除万古霉素外无药可治 • 大环内酯类抗菌药: 肺炎、肺结核的死亡率降低80%, 现今70%肺炎球菌耐药 • 临床严重感染者死亡—耐药菌感染抗生素无效

21. 研究开发一种新抗生素时间的漫长—10-12年 一代耐药菌的产生—2年的时间 抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度

22. R&D

23. 滥用的原因？

24. 误区一：抗生素=消炎药 • 病毒引起的炎症—病毒性感冒 • 麻疹、腮腺炎、伤风、流感等 • 咽喉炎、上呼吸道感染者

25. 误区二：越贵的抗生素越能“杀”细菌 红霉素：军团菌和支原体感染的肺炎 碳青霉烯类和三代头孢菌素〈 红霉素

26. 误区三：抗生素用的种类越多，越有效 药种类越多不良反应发生率越高 合用5种药物为4.2%；6-10种为7.4%；；11-15种为24.2%；16-20种为40.0%；21种以上为45.0%。

27. 其他原因 医院：用高档抗生素“撒大网捞小鱼” 药店：卖处方药不用看处方 患者：头痛脑热都会自用抗生素 药厂：一窝蜂生产抗生素

28. 使用抗生素的普遍原则 ●抗生素使用要注意剂量适当，疗程应足够 剂量过小—容易产生耐药性 剂量过大—毒副作用 疗程过短—易使疾病复发或转为慢性 疗程过长—易产生菌群失调，继发真菌感染

29. 使用抗生素的普遍原则 • 口服—打针； • 肌注—静注； • 窄谱—广谱； • 一种—两种以上 上呼吸道细菌感染时—应用青霉素类或第一代头孢类抗生素（先锋Ⅳ），不用广谱的奎诺酮类或高级头孢类

30. 抗生素的选择 • 病原体确认 • 感染部位 • 药物的安全性 • 患者因素 • 费用

31. 抗菌药物治疗性应用的基本原则 一、诊断为细菌性感染者，且有指征 二、根据病原种类及细菌药物敏感试验结果 选用抗菌药物 三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程 特点选择用药 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病 原菌种类及抗菌药物特点制订

32. 给药剂量： 治疗剂量范围给药 药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）：治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度

33. 给药途径： 口服：轻症感染可接受给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。 静脉给药：重症感染、全身性感染患者初始治疗应予，以确保药效； 病情好转能口服时应及早转为口服给药。 宜尽量避免局部应用：只限于少数情况

34. 给药次数：应根据药代动力学和药效学相结合 疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。 *败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。

35. 联合应用要有明确指征： • 原菌尚未查明的严重感染 • 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 • 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 • 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 • 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，减少其毒性反应。 • 宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等与氨基糖苷类联合

36. 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则 一、肾功能减退患者 1. 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。 2. 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。 3. 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。

37. 二、 肝功能减退患者 抗菌药物的选用及剂量调整： 药物体内过程的影响程度 药物及其代谢物发生毒性反应的可能性 三、老年患者抗菌药物的应用 四、 新生儿患者抗菌药物的应用 五 、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用

38. 肾功能减退感染患者抗菌药物的应用

39. 肾功能减退感染患者抗菌药物的应用(续)

40. 肝功能减退感染患者抗菌药物的应用 注： * 活动性肝病时避免应用。

41. 新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应

42. 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类 A类：可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊；D类：避免应用，确有应用指征受益>风险；X类：禁用。

43. 配伍用药 特点： 提高疗效；降低毒性 延缓或减少耐药性产生 指征： 混合感染；严重感染；耐药菌感染； 病因不明而又危及生命 注意： 避免盲目组合；避免毒性相同药物组合 避免多种药物组合(氯霉素、红霉素）

44. 抗生素滥用的对策 • 深入广泛宣传危害性，提高认识 • 加强医药工作者的教育学习 • 加强不良反应监测 • 加强监控，严格实施药品分类管理