Patofyziológia akútneho a chronického zlyhania obličiek

1. Patofyziológia akútneho a chronického zlyhania obličiek Renata Péčová

2. Akútne zlyhanie obličiek (ARF) • Náhle zníženie glomerulárnej filtrácie (GFR) • Retencia dusíkatých látok • vyskytuje sa u 5% hospitalizovaných pacientov a  30% hospitalizovaných pacientov na JIS

3. Oligúria (množstvo moča < 400 ml/d) je častá • ARF je zvyčajne asymptomatické a je zvyčajne diagnostikované vtedy, keď v rámci screeningu hospitalizovaného pacienta sa zistí náhle zvýšenie plazmatickej hladiny urey a kreatinínu

5. ARF • môže komplikovať širokú škálu ochorení, ktoré možno z hľadiska diagnostiky a liečby rozdeliť do 3 kategórií: • Poškodenia renálnej perfúzie • Obličky sú nepoškodené (prerenálna azotémia, prerenálne ARF) (~55%) • Ochorenia renálneho parenchýmu • (renálna azotémia, renálne ARF) (~40%) • Akútna obštrukcia odtoku moča • (postrenálna azotémia, postrenálne ARF) (~5%)

7. Klasifikácia ARF • Prerenálne ARF • Renálne ARF • Postrenálne ARF

9. ARF • zvyčajne reverzibilné • hlavná príčina morbidity a mortality hospitalizovaných pacientov v dôsledku vážneho ochorenia s vysokou incidenciou komplikácií

10. ARF – etiológia and patofyziológia • Prerenálna azotémia (prerenálne ARF) • Dôsledok renálnej hypoperfúzie • Je rýchlo reverziblilné po obnovení renálnej cirkulácie a efektívneho glomerulárneho filtračného tlaku • Parenchým obličiek nie je poškodený • Silná a/alebo dlho trvajúca hypoperfúzia môže viesť k ischemickému poškodeniu obličkového parenchýmu a k renálnenu ARF

12. Hlavné príčiny prerenálneho ARF • Hypovolémia • Krvácanie (chirurgické, traumatické, gastrointestinálne), popáleniny, dehydratácia • Strata tekutín z gastrointestinálneho traktu: vracanie, chirurgická drenáž, hnačka • Strata tekutín obličkami: diuretiká, osmotická diuréza (napr. DM) • Sekvestrácia tekutiny v extravaskulárnom priestore: pankreatitída, peritonitída, trauma, popáleniny, hypoalbuminémia

13. Hlavné príčiny prerenálneho ARF • Znížený srdcový výdaj • Ochorenia myokardu, chlopní a perikardu, arytmie, tamponáda srdca • Ďalšie: pľúcna hypertenzia, pľúcna embólia • Zvýšená vaskulárna rezistencia • Systémová vazodilatácia: sepsa, vazodilatačná liečba, anestézia, anafylaxia • Renálna vazokonstrikcia: hyperkalcémia, noradrenalín, adrenalín • Cirhóza s ascitom

14. Prerenálna azotémia (prerenálne ARF) • dôsledok renálnej hypoperfúzie  hypovolémia   stredný arteriálny tlak  detekcia redukcie pomocou arteriálnych (napr. karotický sínus) a kardiálnych baroreceptorov  spustenie série neurohumorálnych odpovedí s cieľom udržať tlak krvi • Aktivácia SNS • RAA • Uvoľnenie vazopresínu ( ADH) a endotelínu

16. Prerenálne ARF • je rýchlo reverziblilné po obnovení renálnej cirkulácie a efektívneho glomerulárneho filtračného tlaku noradrenalín angiotenzín II ADH endotelín  vazokonstrikcia muskulokutánnych a splanchnických ciev redukcia strát soli potnými žľazami smäd a stimulácia chuti na slané jedlo renálna retencia soli a vody

17.   kardiálna a cerebrálna perfúzia je zachovaná na úkor ďalších menej dôležitých orgánov  renálne odpovede za účelom udržania glomerulárnej perfúzie a filtrácie : stretch receptory v aferentných arteriolách stimulujú relaxáciu buniek hladkého svalu arteriol + biosyntéza vazodilatačných renálnych prostaglandínov (prostacyclín, PGE2); oxid dusnatý  dilatácia aferentných arteriol

18. + angiotenzín II indukuje konstrikciu eferentných arteriol (denzity receptorov pre angiotenzín II v tejto lokalizácii)  intraglomerulárny tlak je zachovaný a filtračná frakcia je zvýšená  počas silnej hypoperfúzie tieto kompenzačné mechanizmy sú nedostatočné a vzniká prerenálne ARF

20. „Vlastná“ renálna azotémia (renálne ARF) • Hlavné príčiny • Renovaskulárna obštrukcia • obštrukcia renálnej artérie: aterosklerotický uzáver, trombóza, embólia, disekujúca aneuryzma • obštrukcia renálnej vény: trombóza, kompresia

21. Ochorenia glomerulov • Glomerulonefritídy a vaskulitídy • Akútna tubulárna nekróza (ATN) • Ischémia: ako u prerenálnej azotémie (hypovolémia, nízky CO, renálna vazokonstrikcia, systémová vazodilatácia) • Toxíny: • exogénne – kontrastné látky, cyklosporín, ATB (aminoglykozidy, amphotericin B), chemoterapeutiká (cisplatina), organické látky (etylén glykol) • endogénne – rabdomyolýza, hemolýza, kyselina močová, oxaláty

22. 4. Intersticiálne nefritídy • Alergické: ATB (betalaktámové, sulfonamidy), cyklooxygenázové inhibítory, diuretiká • Infekčné • bakteriálne – akútna pyelonefritída • vírusové – CMV • fungálne – kandidóza • Infiltračné: lymfómy, leukémie, sarkoidóza • Idiopatické

24. Renálna azotémia (renálne ARF) • V mnohých prípadoch je ARF spôsobené renálnou ischémiou v dôsledku renálnej hypoperfúzie  ischemické ARF • alebo pôsobením toxínov  nefrotoxické ARF Ischemické a nefrotoxické ARF často spôsobuje nekrózu tubulárnych epiteliálnych buniek – tento syndróm sa nazýva akútna tubulárna nekróza (ATN)

25. Termíny renálne ARF a ATN sa často zamieňajú, ale je to nevhodné, pretože niektoré ochorenia renálneho parenchýmu (vaskulitída, glomerulonefritída, intersticiálna nefritída) môžu spôsobiť ARF bez nekrózy tubulárnych epiteliálnych buniek • patologický termín ATN je často nedostatočný (neprimeraný) (dokonca aj u ischemického alebo nefrotoxického ARF), pretože nekróza tubulárnych buniek nemusí byť prítomná vo  20 až 30 % prípadov

26. Ischemické ARF • Renálna hypoperfúzia z rôznych príčin, rôznej intenzity a dĺžky trvania môže viesť k ischemickému ARF vtedy, keď autoregulačné a neurohumorálne obranné mechanizmy nie sú schopné kompenzácie • Vyskytuje sa najčastejšie po kardiochirurgických zákrokoch, traumách, krvácaní, dehydratácii, počas sepsy

27. Ischemické ARF (zmeny na celulárnej úrovni)

28. Ischemické ARF • Redukcia glomerulárnej perfúzie a filtrácie • Obštrukcia toku moča v tubuloch bunkami a zvyškami buniek (včítane valcov) uvoľnených z ischemického tubulárneho epitelu • Spätný tok glomerulárneho filtrátu cez ischemický tubulárny epitel • Aktivácia neutrofilov v renálnych arteriolách a neutrofilmi sprostredkované poškodenie epiteliálnych buniek tubulov

30. Ischemické poškodenie buniek proximálneho tubulu a mechanizmy redukcie GFR

31. Zánik poškodených buniek proximálneho tubulu po pôsobení ischémie závisí od stupňa a dĺžky trvania ischémie

32. Renálna hypoperfúzia vedie k ischémii tubulárnych epiteliálnych buniek v oblasti pars recta proximálneho tubulu a v oblasti hrubej časti ascendentného ramienka Henleho kľučky • Tieto segmenty pretínajú kortikomedulárnu junkciu a vonkajšiu dreň, oblasti obličky, ktoré sú relatívne hypoxické v porovnaní s obličkovou kôrou (v dôsledku zvláštneho usporiadania krvného zásobenia obličiek)

34. Bunky proximálneho tubulu a hrubého ascendentného ramienka Henleho kľučky majú väčšie požiadavky na prívod kyslíka ako ďalšie bunky v rámci obličiek – je to v dôsledku aktívneho (ATP-dependentného) sodíkového transportu • Bunky proximálneho tubulu sú náchylné na vznik ischemického poškodenia aj preto, že nemôžu tvoriť ATP anaeróbnou glykolýzou apre syntézu ATP je nevyhnutná mitochondriálna oxidatívna fosforylácia

35. Ischémia buniek spôsobuje poškodenie • energetického metaboliznu bunky • iónového transportu • membránovej integrity • Nekróza bunky: - deplécia ATP - inhibícia aktívneho transportu sodíka a ďalších solútov • poškodenie regulácie objemu bunky; vzniká „cell swelling“ • poškodenie cytoskeletu • akumulácia intracelulárneho kalcia • poškodenie fosfolipidového metabolizmu • tvorba voľných kyslíkových radikálov • peroxidácia membránových lipidov

36. Patofyziológia ischemického a toxického ARF

37. Vazoaktívne hormóny, ktoré môžu byť zodpovedné za hemodynamické zmeny pri ATN

38. Nekrotický tubulárny epitel • umožňuje spätný tok prefiltrovaných solútov, včítane kreatinínu, urey a iných dusíkatých látok, a tým spôsobuje, že glomerulárna filtrácia je neefektívna • Môže sa „olúpať“ do tubulárneho lumenu, obštruovať tok moča, zvyšovať intratubulárny tlak a znižovať tvorbu glomerulárneho filtrátu

40. Poškodenie epiteliálnych tubulárnych buniek spôsobuje sekundárnu renálnu vazokonstrikciu pomocou tubuloglomerulárnej spätnej väzby: • Bunky v oblasti macula densa distálneho tubulu detekujú zvýšenie množstva Na+, ktoré je v dôsledku poškodenej reabsorbcie v proximálnom tubule a stimulujú konstrikciu aferentnej arterioly

43. Oblasti renálneho poškodenia a faktory, ktoré prispievajú k zvýšenej citlivosti obličky na poškodenie

44. Nefrotoxické ARF • Obličky sú zvýšene citlivé na toxické poškodenie: • Bohaté krvné zásobenie (25 % of CO) • Schopnosť koncentrovať toxické látky v dreňovom interstíciu (cez renálny protiprúdový mechanizmus) • Renálne epiteliálne bunky (cez špecifické transportéry)

45. ARF komplikuje 10 až 30 % prípadov počas užívania aminoglykozidových antibiotík a viac ako 70% prípadov počas liečby cisplatinou • Aminoglykozidy sú filtrované cez glomerulárnu filtračnú bariéru a akumulované bunkami proximálneho tubulu po interakcii s fosfolipidmi v oblasti kefkového lemu. Poškodzujú membránové fosfolipidy. • Cisplatina je akumulovaná bunkami proximálneho tubulu, spôsobuje poškodenie mitochondrií, inhibíciu ATPázy a transport solútov, zvyšuje tvorbu voľných kyslíkových radikálov a tým spôsobuje poškodenie bunkovej membrány.

46. Pôsobenie aminoglykozidov v obličkách

47. Rádiokontrastné látky • Mechanizmus: intrarenálna vazokonstrikcia a ischémia je spôsobená uvoľnením endotelínu z endoteliálnych buniek, priama tubulárna toxicita. Intraluminálna precipitácia proteínov alebo kryštálov kyseliny močovej. • Rabdomyolýza a hemolýza môžu spôsobiť ARF (u hypovolemických pacientov al. u pacientov so  pH krvi) • Rabdomyolýza a myoglobinuriké ARF môžu sprevádzať posttraumatický crush syndróm • svalová ischémia (napr. arteriálna insuficiencia, svalová kompresia), kŕče, excesívne cvičenie, malígna hypertermia, alkoholismus, infekcie (napr. influenza, legionella),atď.

48. ARF v dôsledku hemolýzy – najčastejšie súčasť posttransfúznej reakcie • Mechanizmy, ktorými rabdomyolýza a hemolýza poškodzuje GFR sú nejasné, pretože ani hemoglobín ani myoglobín nie sú nefrotoxické v experimente (po podaní laboratórnym zvieratám) • Myoglobín a hemoglobín alebo ďalšie látky uvoľnené zo svalov alebo z erytrocytov môžu spôsobiť ARF priamym toxickým vplyvom na tubulárne epiteliálne bunky alebo indukciou intratubulárnej tvorby valcov; inhibujú tvorbu oxidu dusnatého a spúšťajú vazokonstrikciu

49. Nefrotoxíny poškodzujúce obličkové funkcie môžu pôsobiť na rôznych úrovniach obličky.

50. Priebeh ischemického a nefrotoxického ARF • 3 fázy: • Iniciálna fáza - od iniciálnej expozície kauzálnemu inzultu po stanovenie ARF - obnovenie renálnej perfúzie alebo odstránenie nefrotoxínu v tejto fáze môže zabrániť rozvoju renálneho poškodenia