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Gènes, Cerveau et Cognition Pierre L. Roubertoux Génomique Fonctionnelle

Gènes, Cerveau et Cognition Pierre L. Roubertoux Génomique Fonctionnelle Plasticité et Physio-Pathologie de la Motricité UMR 6196, CNRS-Université de la Méditerranée , Marseille. I Génétique et mesure du QI comme estimation de « l’intelligence ». Pourquoi cherchent-ils

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Gènes, Cerveau et Cognition Pierre L. Roubertoux Génomique Fonctionnelle

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Presentation Transcript

  1. Gènes, Cerveau et Cognition Pierre L. Roubertoux Génomique Fonctionnelle Plasticité et Physio-Pathologie de la Motricité UMR 6196, CNRS-Université de la Méditerranée, Marseille

  2. I Génétique et mesure du QI comme estimation de « l’intelligence »

  3. Pourquoi cherchent-ils • les fondements génétiques du IQ? • - Darwinisme social (Vacher de La Pouge, Clémence Royer) • - «mixité raciale» menace le niveau intellectuel des nations occidentales (RB Cattell, 1937) • - Juifs (Royaume Uni, 1900, Galton, Down, Pearson) • - Noirs (USA, Jensen, Rushton….) • Handicapés (Canada, Royaume Uni, France, USA…) • - 17 Mai 1954 fin des lois ségrégationnistes, transfert de la question sur le plan biologique • - arguments « scientifiques » en faveur d’une biologie de la hiérarchie sociale (The bell curve, Eysenck, Jensen, Rushton, Vernon, Sociobiology) Michael Billig: L’internationale raciste, Paris, Maspéro, 1982

  4. L’intelligence est-elle transmise héréditairement? de 1970 à 2004: plus de 21.000 articles, chapitres ou livres resultats: gènes et environnement héritabilité: de 60 à 76 %

  5. II recherche de gènes liés à la cognition criblage exhaustif du génome

  6. (Roubertoux, Y a-t-il des gènes de comportement ? Paris Odile Jacob, 2004)

  7. questions pérennes… discussions sans fin sur la taille de h2… toujours les mêmes outils jumeaux, adoptions… et, en fin de compte, les criblages exhaustifs du génome pour les QI n’aboutissent pas à des liaisons significatives, aucun QTL n’apparaît lié au QI.

  8. Wehner et al., Nat Genet, 1997)

  9. III Gènes, cerveau, cognition compréhension des pathologies de l’intelligence: une alternative

  10. karyotype normal Jérôme Lejeune 1959 trisomie 21 karyotype 3 chromosomes • copie libre de HSA21 • - translocation sur un autre chromosome • - mosaicisme

  11. HSA21 1% du génome humain 33,827,477bp bras long 21 q : 281,116 bp 199 gènes connus 26 gènes posibles 59 pseudogènes 225 gènes (Antonarakis et al.,Nature revues, genetics, 2004)

  12. chromosome 21: régions and phénotypes: résultant de trisomies partielles p 13 p 12 p 11.2 p 11.1 q 11.1 q 11.2 q 21 q 22.1 q 22.2 q 22.3 APP 16 Jackson signs SOD1 ETS2 Critical region D21S17

  13. 46.00cM HSA21 STCH Stch 50cM 5Mb NCAM2 10Mb 55cM Gabpa Ncam2 App GABPA APP Grik1 MMU16 15Mb 15Mb GRIK1 60cM TIAM1 Sod1 SOD1 Tl10rb IL1OKB Tiam1 IFNAR1 Runx1 IFNGR2 Gart GART Ifnar SON 20Mb Son RUNX1 Ifngr2 CRB1 Cbr CRB3 Cbr3 65cM CHAF1B Chaf1b Sim2 SIM2 Hlcs HLCS Ttc3 TTC3 Dyrk1a DYRK1A Kcnj6 25Mb KCNJ6 Kcnj15 KCN15 Erg ERG Ets2 70cM ETS2 Hmg14 HMG14 Pcp4 PCP4 Dscam 71.50cM DSCAM Mx2 MX2 MMU17 Mx1 17.00cM MX1 Tff3 TFF3 30Mb Cbs CBS 18.00cM Cryl CRYAA 43.50cM Cstb Nnp1 CSTB Ube2g2 D21S2056E Pfkl TMEM1 Smt3h1 PFKL 40cM Itgb2 C21ORF2 34Mb Tmem1 UBE2G2 39.50cM MMU10 D10Jhn13e SMT4H1 Col18a1 ITGB2 Col6a1 ADARB1 Col6a2 COL18A1 Lss SLC19A1 S100b COL6A1 (adapted from Hatori et al. , Nature, 2000) Mnmt1l1 COL6A2 Adarb1 LSS Slc19a1 S100B HRMT1L1

  14. 66 O RF 21 C21orf27 C21orf18 CBR1 C21orf19 Strains CBR3 230 E8 (670 O RF 5 C21orf5 67 Cbr1 50 & 55 KIAA0136 Cbr3 Kb CHAF1B Chaf1b ) Cldn14 CLDN14 Psmd4 PSMD4 67.5 Sim2 Hlcs 67.8 HLCS Strains DSCR6 Dscr6 141 G6 (475Kb) Dscr5 68 DSCR5 Ttc3 DSCR5 4 & 28 TTC3 Strains TTC3 Dscr3 152 F7 (570Kb) DSCR3 12 & 57 Dyrk1a 68.3 DYRK1A Strains Kcnj6 285 E6 (475Kb) 69 KCNJ6 67 & 84 MMU 16 HSA21 46.00cM 50cM 5Mb Fragments of DCR - 1 Chromosome HSA21 MMU16 10Mb 55cM c Ts16 (translocation) chimeri APP MMU1 6 15Mb Ms1Ts65 60cM HSA21 SOD1 Ts65Dn (translocation) 20Mb Ts1Cje 65cM 1 - SIM2 DCR DYRK1A 25Mb 70cM MX1 MMU17 30Mb Pfkl MMU1 0 b S100 34Mb 40cM Roubertoux et al., 2006, Behav. Genet, 2006

  15. gene brain muscle O RF18 1.39 1.55 O RF18 1.39 1.55 Theoretical value .50 per one copy 1.50 for 3 copies 12/17 genes are over expressed in brain Cbr1 1.43 1.57 Cbr1 1.43 1.57 Cbr3 1.17 1.91 Cbr3 1.17 1.91 ORF5 1.46 1.62 ORF5 1.46 1.62 2600005C20Rik 1.26 1.27 2600005C20Rik 1.26 1.27 Chaf1 b 1.65 1.47 Chaf1 b 1.65 1.47 Cldn14 2.09 1.47 Cldn14 2.09 1.47 Psmd4 nd nd Psmd4 nd nd Hlcs 1.57 1.56 Hlcs 1.57 1.56 Dscr5 1.48 1.51 Dscr5 1.48 1.51 Ttc3 1.37 1.71 Ttc3 1.37 1.71 Dyrk1A 1.42 1.42 Dyrk1A 1.42 1.42 Kcnj6 1.21 nd Kcnj6 1.21 nd From Lyle et al., Nature, 2004; Kahlem et al. Genome research, 2004

  16. Chromosomal fragments MMU16 Chromosomal fragments MMU16 from HSA 21 from HSA 21 C21ORF27 Orf21*+§ 66 C21ORF27 Orf21*+§ C21ORF18 C21ORF18 CBR1 CBR1 50 Kb C21ORF19 C21ORF19 Strains CBR3 CBR3 Orf5* Orf5* 230 E8 (670 C21ORF5 C21ORF5 Cbr1*+ 67 Cbr1*+ KIAA0136 KIAA0136 50 & 55 Cbr3* Cbr3* Kb Chaf1b*+§ Chaf1b*+§ CHAF1B CHAF1B ) Cldn14 *+ Cldn14 *+ CLDN14 Psmd4*§ CLDN14 Psmd4*§ PSMD4 PSMD4 67.5 Sim2*+§ Sim2*+§ Hlcs *+§ Hlcs *+§ 67.8 HLCS HLCS Strains DSCR6 DSCR6 Dscr6* Dscr6* 141 G6 (475Kb) 141 G6 (475Kb) Dscr5*+ Dscr5*+ 68 DSCR5 DSCR5 Ttc3*+§ Ttc3*+§ DSCR5 DSCR5 4 & 28 TTC3 TTC3 Strains TTC3 TTC3 Dscr3*+§ Dscr3*+§ 152 F7 (570Kb) DSCR3 DSCR3 12 & 57 Dyrk1a*+§ Dyrk1a*+§ 68.3 DYRK1A DYRK1A Strains Kcnj6*+§ Kcnj6*+§ 69 KCNJ6 KCNJ6 285 E6 (475Kb) 67 & 84 p 13 p 12 p 11.2 p 11.1 q 11.1 q 11.2 q 21 q 22.1 q 22.2 q 22.3 APP SOD1 ETS2 D21S17

  17. - Est-ce que ce le cerveau et les comportements des souris trisomiques 21 correspond à ce qu’on sait des personnes trisomiques 21? - Quelles corrélations entre les gènes du chromosome 21 et les caractéristiques comportementales ou neuroniques des personnes trisomiques 21?

  18. trisomie 21 QI de 30 à plus de 70 (moyenne, entre 50 et 60) tâches simples= tâches complexes (repères spatiaux)  aptitudes nouvelles mémoire à long terme 

  19. Chromosomal fragments MMU16 Chromosomal fragments MMU16 from HSA 21 from HSA 21 7 C21ORF27 Orf21*+§ 66 C21ORF27 Orf21*+§ freezings freezings C21ORF18 C21ORF18 6 CBR1 CBR1 50 Kb C21ORF19 C21ORF19 5 Strains CBR3 CBR3 Orf5* Orf5* 230 E8 (670 4 C21ORF5 C21ORF5 Cbr1*+ 67 Cbr1*+ KIAA0136 KIAA0136 50 & 55 Cbr3* Cbr3* 3 nombre d’épisodes de nombre d’épisodes de Kb Chaf1b*+§ Chaf1b*+§ CHAF1B CHAF1B ) 2 Cldn14 *+ Cldn14 *+ CLDN14 Psmd4*§ CLDN14 Psmd4*§ 1 PSMD4 PSMD4 67.5 0 Sim2*+§ Sim2*+§ 230 E8 285 E6 controls 230 E8 285 E6 controls 141 G6 141 G6 152 F7 152 F7 Hlcs *+§ Hlcs *+§ 67.8 HLCS HLCS Strains DSCR6 DSCR6 Dscr6* Dscr6* 141 G6 (475Kb) 141 G6 (475Kb) Dscr5*+ Dscr5*+ 68 DSCR5 DSCR5 Ttc3*+§ Ttc3*+§ DSCR5 DSCR5 52 4 & 28 1 1 2 2 TTC3 TTC3 Strains TTC3 TTC3 Dscr3*+§ Dscr3*+§ 47 152 F7 (570Kb) DSCR3 DSCR3 * * 3 3 12 & 57 4 4 42 Dyrk1a*+§ Dyrk1a*+§ 68.3 DYRK1A DYRK1A Time to reach the platform Time to reach the platform 37 Strains Kcnj6*+§ Kcnj6*+§ 32 69 KCNJ6 KCNJ6 285 E6 (475Kb) 67 & 84 27 22 1 2 3 4 5 6 7 8 trials trials 230 E8 controls 230 E8 controls 141 G6 285 E6 141 G6 285 E6 (Chabert, Roubertoux, Behavior Genetics, 2003) 152 F7 152 F7

  20. memories Chromosomal fragments MMU16 Chromosomal fragments MMU16 declarative non-declarative from HSA 21 from HSA 21 66 C21ORF27 Orf21 *+§ C21ORF27 Orf21 declarative  procedural  priming associative  C21ORF18 C21ORF18 CBR1 CBR1 C21ORF19 C21ORF19 procedural priming associative Strains Strains CBR3 CBR3 Orf5 * Orf5 230 E8 (670 230 E8 (670 (Milner, Squire, Kandel Neuron,1998) . C21ORF5 C21ORF5 67 Cbr1 *+ Cbr1 KIAA0136 KIAA0136 50 & 55 50 & 55 Cbr3 * Cbr3 Kb Kb Chaf1b *+§ CHAF1B CHAF1B ) ) Cldn14 *+ CLDN14 Psmd4 *§ CLDN14 PSMD4 PSMD4 67.5 Sim2 *+§ Hlcs *+§ 67.8 HLCS declarative procedural priming  associative  HLCS Strains Strains DSCR6 DSCR6 Dscr6 * 141 G6 (475Kb) 141 G6 (475Kb) Dscr5 *+ 68 DSCR5 DSCR5 Ttc3 *+§ DSCR5 DSCR5 declarative  procedural  priming associative  4 & 28 4 & 28 TTC3 TTC3 Strains Strains TTC3 TTC3 Dscr3 *+§ 152 F7 (570Kb) 152 F7 (570Kb) DSCR3 DSCR3 12 & 57 12 & 57 Dyrk1a *+§ 68.3 DYRK1A DYRK1A declarative procedural priming associative Strains Strains Kcnj6 69 KCNJ6 285 E6 (475Kb) KCNJ6 285 E6 (475Kb) 67 & 84 67 & 84 (Sérégaza, Soumireu-Mourat, Roubertoux, Behavior Genetics, in press)

  21. TRS21 controls Cerebrum 1101.26 ± 144.5 784.01 ± 20.46 - 28.8 Prefrontal cortex 40.27 ± 9.03 30.17 ± 3.8 - 25 Ant cingulate 2.68 ± .74 .72 ± 0.33 - 73 Inf parietal 8.95 ± 1.9 6.49 ± 1.24 - 27.5 Precentral gyrus 5.30 ± .734.8 ± 0.62 - 9.4 Inf temporale 11.32 ± 1.859.11 ± 0 .9 - 19.5 7.33 ± 0.5 Post central girus 8.7 ± 1.7 - 15.5 Hippocampus 5.8 ± 0.74 - 26.3 4.28 ±0.35 Caudate 7.39 ± 1.2 6.28 ± 8 - 15 84.2 ± 5.07 Cerebellum 119.90 ± 13 - 29.6 .96 ± 0.99 Corpus callosum 28 ± 1.09 18 - 30 Adapted from Ras et al, Arch Neurol. 1995

  22. Brain MR protocol Horizontal spectrometer dedicated to animal studies Anesthesia set-up and monitoring devices (respiration, t°, ECG etc…) mouse in a cradle inserted into the magnet Bruker AVANCE Biospec spectrometer at 4.7 T

  23. Typical sagittal T2-weighted images of a FVB mouse

  24. résumé structures différant entre Tg et non-Tg Chromosomal fragments MMU16 Chromosomal fragments MMU16 from HSA 21 from HSA 21 C21ORF27 Orf21*+§ 66 C21ORF27 Orf21*+§ C21ORF18 C21ORF18 CBR1 CBR1 50 Kb C21ORF19 C21ORF19 Strains CBR3 CBR3 Orf5* Orf5* 230 E8 (670 C21ORF5 C21ORF5 Cbr1*+ 67 Cbr1*+ KIAA0136 KIAA0136 50 & 55 Cbr3* Cbr3* Kb Chaf1b*+§ Chaf1b*+§ CHAF1B CHAF1B 230E81/8 141G63/8 152F76/8 285E60/8 ) Cldn14 *+ Cldn14 *+ CLDN14 Psmd4*§ CLDN14 Psmd4*§ PSMD4 PSMD4 67.5 Sim2*+§ Sim2*+§ Hlcs *+§ Hlcs *+§ 67.8 HLCS HLCS Strains DSCR6 DSCR6 Dscr6* Dscr6* 141 G6 (475Kb) 141 G6 (475Kb) Dscr5*+ Dscr5*+ 68 DSCR5 DSCR5 Ttc3*+§ Ttc3*+§ DSCR5 DSCR5 4 & 28 TTC3 TTC3 Strains TTC3 TTC3 Dscr3*+§ Dscr3*+§ 152 F7 (570Kb) DSCR3 DSCR3 12 & 57 Dyrk1a*+§ Dyrk1a*+§ 68.3 DYRK1A DYRK1A Strains Kcnj6*+§ Kcnj6*+§ 69 KCNJ6 KCNJ6 285 E6 (475Kb) 67 & 84 (Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

  25. Brain metabolism investigated by 1H MRS AA EXCITATOR EXCITOTOXICITY CELLULARITY BIOENERGETICS GLIAL MARKER glutamate (neurones) METABOLISM NH 3 glutamine ( glia ) CYCLE GLUTAMINE -GLUTAMATE MEMBRANE METABOLISM MYELINISATION / DEMYELINISATION creatine INFLAMMATION phosphocreatine NEURONAL MARKER N - acetyl aspartate choline and derived taurine OSMOLYTES scyllo - inositol METABOLIC DISORDERS -proteines myo - Inositol OSMOLYTE -amino acids MEMBRANE METABOLISM glycine GLIAL MARKER -free lipids MYELINISATION / DEMYELINISATION -si lactic acid INFLAMMATION (M ) F EXITATOR AA ANOXY 0.00 4.00 3.50 3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 ppm (Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

  26. summary abnormal brain metabolism measures (preliminary data) Chromosomal fragments MMU16 Chromosomal fragments MMU16 from HSA 21 from HSA 21 C21ORF27 Orf21*+§ 66 C21ORF27 Orf21*+§ C21ORF18 C21ORF18 CBR1 CBR1 50 Kb C21ORF19 C21ORF19 Strains CBR3 CBR3 Orf5* Orf5* 230 E8 (670 C21ORF5 C21ORF5 Cbr1*+ 67 Cbr1*+ KIAA0136 KIAA0136 50 & 55 Cbr3* Cbr3* Kb Chaf1b*+§ Chaf1b*+§ CHAF1B CHAF1B ) Cldn14 *+ Cldn14 *+ CLDN14 Psmd4*§ CLDN14 Psmd4*§ PSMD4 PSMD4 67.5 Sim2*+§ Sim2*+§ 230E82/34 141G63/34 152F725/34 285E60/34 Hlcs *+§ Hlcs *+§ 67.8 HLCS HLCS Strains DSCR6 DSCR6 Dscr6* Dscr6* 141 G6 (475Kb) 141 G6 (475Kb) Dscr5*+ Dscr5*+ 68 DSCR5 DSCR5 Ttc3*+§ Ttc3*+§ DSCR5 DSCR5 4 & 28 TTC3 TTC3 Strains TTC3 TTC3 Dscr3*+§ Dscr3*+§ 152 F7 (570Kb) DSCR3 DSCR3 12 & 57 Dyrk1a*+§ Dyrk1a*+§ 68.3 DYRK1A DYRK1A Strains Kcnj6*+§ Kcnj6*+§ 69 KCNJ6 KCNJ6 285 E6 (475Kb) 67 & 84 (Viola, Sérégaza, Roubertoux, CRMBM, Marseille in preparation)

  27. Paradoxe 35/24 métabolites anormaux associés avec 152F7 qui ne contient que 4 gènes Questions les gènes de D21S17 - ETS2 contribuent-ils à modifier l’expression des gènes situés hors de HSA21 ou de D21S17 - ETS2? Méthode criblage protéomique du génome murin

  28. analyse différentielle de l’expression des gènes - cerveau global (cervelet excepté) - criblage de l’expression de 24,000 gènes

  29. E8 G6 F7 E6 Cholinergic receptor musc1 FVB E6 FVB F7 FVB E8 FVB G6 - 2.1 - 4.2 = + 4.6 24,000 genes 2 replicated strains per each YAC for detecting possible insertion effect 230E8: L50 and 55 141G6: L4 and L28 152 F7: L12 and L57 285E6: L84 and L67

  30. sur et sous-expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2 230E8 141G6 152F7 285E6 230E8251 111 68 17 141G6412 59 9 152F7307 14 285E639 (Roubertoux, Vidal et Sérégaza, preliminary results)

  31. - sur et sous expression de gènes hors de la région D21S17 - ETS2 • modulation d’expression de 4 gènes par une trisomie • de 152F7 152F7 contributent au fonctionnement du • système cholinergique • les 4 trisomies partielles modulent l’expression de gènes • impliqués dans la mémoire (sous-unités du récepteur NMDA) • 2 gènes mitochondriaux sont modulés par les trisomies • partielles

  32. Polymorphisms resulting in different amino acids but in proteins of the same family Polymorphisms resulting in different families of proteins (Roubertoux et al., Nature Genetics, 2003)

  33. NmtDNA N NmtDNA H gène HmtDNA H HmtDNA N Down syndrome region protein 5 DSCRA < 1 < 1 TTC3 or TPRD tetratricopeptide repeat - 5.6 1.4 DSCRC Down syndrome region protein 3 < 1 < 1 DYRK 1A dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1a - 2.9 2

  34. HSA21 vue obsolète des corrélations entre les gènes de HSA21 et les caractéristiques de la trisomie 21 comportement cerveau ETS2 comportement cerveau D21S17

  35. non-HSA21 nuclear genome HSA21 … mitochondrial genome ! ! ? ! ? ETS2 ! D21S17

  36. autres pathologies

  37. D7S613 D7S489C D7S489B D7S1870 D7S2476 D7S2472 WBSCR1/E1f4H WBSCR5/LAB WBSCR22 WBSCR21 GTF2IRD1 WBSCR14 WBSCR18 POM121 GTF2IRD2 NOLR1 STX1A FKBP6 BCL7B CLDN4 CYLN2 LIMK1 CLDN3 BAZ1B GTF2I TBL2 FZD9 RFC2 NCF1 ELN Common WBS Deletion (~1.5Mb) syndrome de Williams-Beuren délétion hémizygote sur le chromosome 7

  38. Glaser et al., 2002

  39. conclusion générale

  40. message • - des gènes sont liés à des déficits du développement • agissent directement ou via des effets de cascade • - les résultats des cascades géniques modulrnt le fonctionnement cérébral et les activités cérébrales • mais • - les produits des gènes interagissent • - ce n’est pas un gène qui est lié à un phénotype mais un circuit génique

  41. conséquences • les espoirs issus du séquençage du génome humain doivent être reconsidérés • la complexité des bases moléculaires de certaines maladies offre plus de possibilités d’attaques thérapeutiques

  42. « Voilà le grand mot lancé: l’interaction, mot mal traité, employé à contresens, factotum de l’héréditariste honteux, de l’environnementaliste impénitent ou de l’œcuméniste béat. »

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