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Tuberculosis, VIH/SIDA y Tuberculosis multirresistente : Tres graves problemas. Dr. Marcio Ulises Estrada Paneque. Dr. Sc. Caridad Vinajera Torres. Dr. Genco Estrada Vinajera. Grupo PROSALUD Manzanillo Universidad Médica de Granma. Tuberculosis + VIH + Resistencia TB =. ?.
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Tuberculosis, VIH/SIDA y Tuberculosis multirresistente : Tres graves problemas Dr. Marcio Ulises Estrada Paneque. Dr. Sc. Caridad Vinajera Torres. Dr. Genco Estrada Vinajera. Grupo PROSALUD Manzanillo Universidad Médica de Granma.
Tuberculosis y VIH • Grave problema de Salud Pública • Especialmente en países pobres • La infección por VIH es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de tuberculosis, incluso más importante que la pobreza, la desnutrición, el alcoholismo, el uso de inmunosupresores.
Tuberculosis y VIH • A la epidemia de VIH/SIDA se le adjudican el incremento sustancial en el número de casos de tuberculosis y la mortalidad elevada observada en estos pacientes durante los últimos años. • Presencia de brotes nosocomiales, institucionales y comunitarios
De la relación VIH y TB • Mayor frecuencia de reactivación de TB latente • Mayor frecuencia de infección en caso de exposición • Mayor progresión clínica • Reinfección exógena • Infección y enfermedad por aislados clínicos resistentes. • Síndrome de reconstitución inmune
Tuberculosis y VIH • El tratamiento de tuberculosis en el paciente con VIH es esencialmente el mismo excepto en dos escenarios claramente definidos • Existen diferencias importantes en términos de: • Interacciones medicamentosas con los antirretrovirales, especialmente con las rifamicinas con rifampicina • Reacciones paradójicas, especialmente en cuadros de reconstitución inmune • Potencial de resistencia a rifampicina cuando se usan tratamientos intermitentes subóptimos
Tuberculosis y VIH • Estudios clínicos revisados de tratamiento de Tb en pacientes VIH+:7 estudios prospectivos de tratamientos de 6 meses en donde se estudiaron las recurrencias • 4 estudios controlados con distribución al azar • 3 estudios observacionales • Amplias diferencias en términos de diseño, poblaciones, criterios de inclusión, supervisión de tratamiento y definición de resultados
Tuberculosis y VIH • Todos los estudios reportan buena respuesta clínica y el tiempo de negativización del esputo y las fallas terapéuticas fueron similares a estudios en población no infectada • Las tasas de recurrencia variaron también y la mayoría reporta tasas de 5 % o menores • Se encontró consistentemente una alta mortalidad, la cual es difícil de atribuir. La mortalidad temprana puede relacionarse con tuberculosis pero la mortalidad tardía se debe muy frecuentemente a otras condiciones del SIDA distintas a tuberculosis
Tuberculosis y VIH • La mortalidad se correlacionó con SIDA avanzado • El uso sistemático de TARSA mejora los resultados y es una prioridad para el paciente, pero nunca más que la tuberculosis
Tuberculosis y VIH • Excepciones al tratamiento habitual de tuberculosis en el caso de pacientes VIH+: 1) El esquema isoniazida-rifapentina semanal no debe ser usado en la fase de continuación en ningún caso. Cuando se usa el esquema isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol por 4 meses como fase inicial, continuando con dos meses del esquema isoniazida-rifampicina por 2 meses.
Tuberculosis y VIH • Excepciones al tratamiento habitual de tuberculosis en el caso de pacientes VIH+: 2) El esquema isoniazida-rifampicina dos veces a la semanal no debe ser usado en la fase de continuación en casos con menos de 100 CD4+. En estos casos, se debe administrar diario o tres veces a la semana, cuando menos En casos con más de 100 CD4+, se puede considerar el uso dos veces a la semana
Tuberculosis y VIH • La duración mínima de tratamiento debe de ser de 6 meses • En casos donde se observa una respuesta muy lenta o subóptima, se debe considerar alargar el periodo de continuación a 7 meses para un total de 9 meses de tratamiento
Tuberculosis y VIH • El tratamiento directamente observado (DOT) es crucial para el éxito del tratamiento • Todo recurso disponible para mejorar el apego de paciente debe ser utilizado • En pacientes pediátricos se recomienda un mínimo de tratamiento de 9 meses
Tuberculosis y VIH • No es aconsejable iniciar tratamiento antirretroviral y antituberculoso al mismo tiempo por lo complejo de ambos, el número de medicamentos y la carga de pastillas • Esto implica un mayor potencial de interacciones y toxicidades superpuestas • En general, se aconseja iniciar el tratamiento antituberculoso primero
Del tratamiento • Interacción farmacológica • Aparición de resistencia
Interacciones • Rifamicinas • Inducen las enzimas del citocromo P 450 • Rifampicina • Rifapentina • Rifabutina • Reducen los niveles séricos de los inhibidores de proteasa
Interacciones • Inhibidores de proteasa • Inhiben las enzimas del citocromo P 450 • Ritonavir • Amprenavir • Indinavir, nelfinavir • Saquinavir • Aumentan los niveles de rifamicinas
Recomendaciones • No utilizar rifampicina + inhibidores de proteasa • Si se utiliza inhibidor de proteasa con rifabutina se tiene que ajustar dosis de rifabutina por toxicidad con dosis habituales
Tuberculosis y VIH • El esquema debe de incluir rifampicina • INTRs e INtTRs no tienen interacciones importantes con antituberculosos • INNTRs e IPs, por su relación con el citocromo P-450 pueden tener interacciones importantes
Tuberculosis y VIH • Rifampicina e Inhibidores de proteasa: • Las recomendaciones de CDC mencionan que rifampicina se puede utilizar con: • Efavirenz + 2 INTRs • Ritonavir + 2 INTRs • Saquinavir/ritonavir + 2 INTRs • No debe utilizarse en combinacion con indinavir ni con nelfinavir
Tuberculosis y VIH • Reacciones paradójicas: exacerbación de síntomas, signos o hallazgos radiográficos después de iniciar tratamiento antituberculosos • Se debe a reconstitución inmune por el TARSA o por el tratamiento antituberculosos per se • Un reporte mostró 36 % de pacientes con reacciones paradójicas al iniciar tratamiento antituberculoso, comparado con 7 % sin TAR
Tuberculosis y VIH • Reacciones paradójicas: fiebre elevada, aumento de tamaño e inflamación de ganglios linfáticos, nuevas linfadenopatías, lesiones del SNC que se expanden, empeoramiento de infiltrados pulmonares y mayor derrame pleural • Se debe descartar falla del tratamiento antituberculoso antes de atribuirlo a reconstitución inmune
Tuberculosis y VIH • Las reacciones paradójicas no severas se deben de tratar sintomáticamente sin cambiar el tratamiento antituberculosos • Las reacciones paradójicas severas se pueden tratar con prednisona o metilprednisolona iniciadas a 1 mg/kg y reducida gradualmente después de una o dos semanas
Tuberculosis y VIH • Recomendaciones en escenarios de bajos recursos: • La OMS recomienda una fase inicial de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol (o estreptomicina) por 2 meses y una fase de continuación con isoniazida + rifampicina diaria o tres veces por semana con TDO por 4 meses o isoniazida + etambutol diario autoadministrado por 6 meses
Definición e importancia Definición : resistencia cuando menos a isoniacida y rifampicina. Importancia : • Pobre respuesta al tratamiento • Prolongación del periodo bacilífero • Aumento de los costos de atención • Aumento de la duración del tratamiento • Malos desenlaces clínicos • Alta mortalidad ( 72 - 89 % en VIH + )
Antecedentes Antes : resistencia secundaria o adquirida posterior a exposición a medicamentos y selección de mutantes resistentes por tratamientos inadecuados : • Tratamiento inicial ineficaz • Duración inadecuada • No reconocer resistencia • Añadir un solo medicamento a un régimen en falla • Niveles subóptimos • Mal apego
Antecedentes Ahora : resistencia primaria en pacientes nunca expuestos a antituberculosos por diseminación de cepas resistentes
Asociación Tuberculosis - VIH Problemas adicionales en pacientes VIH + : • Mayor riesgo de progresión • Dificultad en asegurar y mantener un tratamiento adecuado • Concentración de huéspedes susceptibles • Alta mortalidad
Asociación Tuberculosis - VIH • Reporte de Nueva York ( NEJM, 1999 ) : 75 % de cepas resistentes a isoniacida y rifampicina provenían de pacientes VIH + • Reporte Florida ( Ann. Int. Med. 1998 ) Sobrevida de 2.1 meses contra 14.6 meses con Tb monorresistente. Los pacientes con infección reciente tuvieron mayor sobrevida que los pacientes con SIDA
Asociación Tuberculosis - VIH • Reporte de Nueva York ( 3ra. Conf. Retrovirus Humanos ) : 10 pacientes con infección avanzada ( 114 CD4 ) : 9/10 tuvieron sobrevidas con mediana de 10.2 meses gracias a reconocimiento temprano de resistencia y a tratamiento directamente supervisado
Asociación Tuberculosis - VIH Problema grave en prisiones ( Estudio en Nueva York ) : 1976 - 1978 15.4 / 100,000 1986 105.5 / 100,000 Más del 50 % en pacientes VIH +
Asociación Tuberculosis - VIH • Países africanos : 15 - 70 % de pacientes con tuberculosis son VIH + • Haití : 40 % • USA : 5 - 40 % • Abidján : 35 % • México : 63 % en un estudio del INDRE • Estimaciones de +10 % de prevalencia de VIH resultando en el triple de prevalencia de Tb
Asociación Tuberculosis - VIH Es importante recordar la frecuencia de anergia en pacientes VIH + : • Hasta 75 % de pacientes VIH + con menos de 200 CD4 son anérgicos en USA • Hasta 50 % con CD4 entre 200 y 400 • Hasta 20 % con CD4 mayores a 400
Prevalencia • Datos de USA : Isoniacida Rifampicina Ambas 1991 9.1 % 3.9 % 3.5 % 1999 9.4 % 3.8 % 3.2 % • Se han encontrado cepas resistentes a 7 medicamentos : isoniacida, rifampicina, kanamicina, etambutol, etionamida, rifabutina y estreptomicina
Prevalencia Datos en México : • La resistencia primaria ha permanecido estable en aproximadamente 3 % • Por medicamento, la resistencia primaria es a estreptomicina ( 6.8 % ), isoniacida ( 3.4 % ) y protionamida ( 3.4 % )
Prevalencia • La resistencia secundaria ha aumentado de 59.4 % en 1989 a 72 % en 1993 • Por medicamento, la resistencia secundaria es a isoniacida ( 52.3 % ), estreptomicina ( 35.3 % ) y rifampicina ( 34.2 % )
Diagnóstico Sospecha de resistencia adquirida : • Historia de tuberculosis en los dos años previos • Tratamiento cuando menos de 8 semanas de duración • Antecedentes de tratamiento inadecuado
Diagnóstico Sospecha de resistencia primaria : • Antecedentes de exposición a Tb resistente • Infección adquirida en hospital, prisión, albergue con historia de Tb resistente • Progresión clínica o radiológica a pesar de 4 semanas o más de tratamiento supervisado con un esquema adecuado
Tratamiento • Idealmente se debe basar en un ensayo de resistencia • Tratamiento empírico : cuando menos dos medicamentos nuevos y ajustar posteriormente con ensayo de resistencia • El tratamiento debe incluir cuando menos 3 y de preferencia 4 medicamentos que no se hayan usado y a los cuales la cepa sea sensible
Tratamiento • El tratamiento debe de ser manejado por un infectólogo o contar con su supervisión • Se requieren tratamientos prolongados (12 - 18 - 24 meses dependiendo del esquema) • Considerar tratamiento quirúrgico en casos de enfermedad localizada • Considerar el uso de agentes de segunda línea
Tratamiento Medicamentos de primera línea : • Etambutol, 25 mg/kg VO por día Cefalea, mareo, náusea, vómito, neuritis óptica y elevación de ácido úrico • Pirazinamida, 25 mg/kg VO por día Rash, náusea, vómito, anemia, hepatitis
Tratamiento Medicamentos de primera línea : • Isoniacida, 5 mg/kg (300 mg) VO por día o 15 mg/kg (900 mg) una, dos o tres veces por semana (adultos) Hepatotoxicidad, neuropatía periférica, efectos SNC, , hipersensibilidad • Rifampicina, 10 mg/kg (600 mg) VO una, dos o tres veces por semana (adultos) Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad, coloración anaranjada de líquidos corporales Importantes interacciones medicamentosas
Tratamiento Medicamentos de primera línea : • Rifabutina, 5 mg/kg (300 mg) VO una, dos o tres veces por semana (adultos) Toxicidad hematológica, uveitis, hepatotoxicidad, poliartralgias, efectos SNC, hipersensibilidad • Rifapentina, 10 mg/kg (600 mg) VO una vez por semana en fase de continuación (adultos) Rash, gastrointestinales, hepatotoxicidad, coloración anaranjada de líquidos corporales Importantes interacciones medicamentosas (semejante a rifampicina)
Tratamiento Medicamentos de segunda línea : • Ciprofloxacina, 750 - 1,500 mg VO, Molestias gástricas, cefalea, absorción disminuída con antiácidos • Ofloxacina, 600 - 800 mg VO Efectos indeseables semejantes a ciprofloxacina • Estreptomicina, Kanamicina, amikacina o capreomicina, 15 mg/kg IM o IV. Oto y nefrotoxicidad
Tratamiento • Etionamida, 500 - 1,000 mg. VO Molestias gástricas y hepatitis • Cicloserina, 750 - 1,000 mg VO Psicosis, depresión, convulsiones y rash Administrar con piridoxina • Acido Para Amino Salicílico , 8 - 12 g. VO Molestias gastrointestinales y sobrecarga de sodio
Tratamiento • Ampicilina+clavulanato Náusea, vómito, diarrea, colitis, rash, colitis pseudomembranosa y nefritis intersticial aguda • Fluoroquinolonas: levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina • Clofazimina
Tratamiento • Los Centros para el Control de Enfermedades y la Asociación Americana de Tórax recomiendan tratamiento supervisado al 100 % • Estudio de Nueva York ( NEJM, 1994 ) Tratamiento supervisado contra tratamiento convencional: • disminución de resistencia primaria • menos resistencia adquirida • menos recaídas
Tratamiento • Resistencia a INH, estreptomicina y pirazinamida : • Rifampicina • Pirazinamida • Etambutol • Aminoglucósido • Por 6 a 9 meses
Tratamiento • Resistencia a INH, etambutol y estreptomicina : • Rifampicina • Pirazinamida • Ofloxacina o Ciprofloxacina • Aminoglucósido • Por 6 a 12 meses