La coopération cellulaire

1. La coopération cellulaire Pharma II Professeur Monique Capron Novembre 2008

2. Les différents objectifs de la coopération cellulaire Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative Rendre efficace la réponse immunitaire Assurer le contrôle de la réponse immunitaire Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

3. Lymphocyte T CD 4 Lymphocyte T CD 8 Lymphocyte B Y TCR Y TCR Y BCR Y CD4 2ème signal CD8 CMH classe II CMH classe I Antigène intact Cellule présentatrice d’antigène

4. B7 - Famille des intégrines LFA = CD11a - CD40 ligand - CD40 Lymphocyte T Cellules présentatrices d’antigènes - Ligands B7 - Famille B7 B7-1 = CD80 CD28 (activation) B7-2 = CD86 CTLA-4 (inhibition) I. Rôle du contact cellulaire Molécules de co-stimulation CD40L = CD154 Molécules d’adhérence - SuperFamille des Ig ICAM = CD54 - Famille des sélectines CD62L L-sel = (Ligands = sucres)

5. Formation de la "synapse" immunologique Zone de contact entre Lc T et CPAg : "synapse immunologique" stable Changements morphologiques des LcT - mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact - réception de signaux et transduction intracellulaire

6. LFA - 3 CD 2 LFA - 1 ICAM - 1 - S – S - Molécule de classe II du CMH TCR - CD 3 CD 4 CD 40 Peptide CD 40 L - S – S - CD 28 B7 (CD80 et CD86) Antigène LcT CD4 Cellule présentatrice d’antigène

7. - Coopération CPAg Lc T CD4 - Coopération Lc T Lc B IL-4, IL-6 AC Lc T CD4 LcT CD8 - Coopération IFNg IL-2 II. Rôle des cytokines IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12, IFN-g voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF-b: IgA IL-4, IL-13: IgE Voie Th1: IFN (Ig G2a souris)

8. Dynamique de la réponse immunitaire Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative» 1- Phase d’induction 2- Phase d’activation ou tolérance (anergie) 3- Phase effectrice

9. B7 Capture de l’Ag et endocytose Molécule CMH II Immature 1-phase d’induction peau Molécule CMH I Ganglions lymphatiques Migration et maturation des cellules dendritiques (Rôle CCR7 et ICAM-1) Cellule dendritique interdigitée Zone T

10. Allergènes Parasites (extracellulaires) Motifs microbiens et viraux (intracellulaires) Mast cell IL-12 IFN g macrophage Voie Th1 Th0 Th1 IL-4 B cell IL-5 IFN g IL - 2 Eosino Th2 IL-9 IFN g IL- 4 IL- 6 IL-13 CTL ADCC IgG2a IgE Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2 Voie Th2 TNF IFN g Réponse associée à la 'protection' contre pathogènesintracellulaires Réponse associée à l’allergie et à la protection contre infections par helminthes

11. Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T Trégulatrices T effecteurs T.Reg et Tr1 Th1 Th2 NKT IFN g ++ ++++ - + IL - 4 ++ - ++++ - - +/- + TGF b ++ IL - 10 + ++ + ++++

12. Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17 • Différentes de Th1, Th2 et Treg • Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22 • IL-6, TNF  • Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23) • Fonctions:activation neutrophiles et macrophages • proinflammatoires

13. 2-phase d’activation 2. endocytose + Signal 1 Capture de l’antigène Cellules dendritiques interdigitées Lc B CD4 1. Activation + prolifération 3. Signal 2 CMH classe II CD40 TCR CD40L x cytokines Lc T CD4 Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps (réponse humorale Thymo-dépendante) APC= zone paracorticale des ganglions

14. Coopération cellulaire T-B : production AC • exception:Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM • Ag thymo- dépendants : AG protéiques - capture AG par récepteur Ig des LcB - présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des chaînes Iget Igβ associées au BCR) - ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT) - rôle des cytokines: Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5 Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2

15. Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8: Réponse cytotoxique TCR CMH classe II CD4 Lc T CD4 signal 1 + signal2 APC Th a a b b CMH classe I Lc T CD8 cytotoxique b b a Tc a cytokines CD8 cytokines IL-2, IFN-g

16. LFA - 3 Peptide CD 2 LFA - 1 ICAM - 1 - S – S - TCR - CD 3 Molécule de classe I du CMH CD 8 Antigène LcT CD8 Cellulecible

17. Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire" Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact Apoptose de la cellule - cible

18. 3-phase effectrice Reconnaissance de l ’Ag Fonctions effectrices Activation Expansion clonale Différenciation Activation des macrophages, cellules B .. Activité cytotoxique sur les cellules cibles Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques (BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology, Saunders ed., 5e ed., 2003)

19. Les Lc T support d’une information LT CD4+ précurseur thymique LT CD4+ naïf Th1 Th2 Th17 T reg i Tr1 Treg naturelles IFN-g Contact (CTLA-4) IL-10 IL4 IL-5 TGF-b IL-17 IL-6 inductibles Lymphocytes T régulateurs Lymphocytes T effecteurs

20. Rôle des cellules régulatrices = contrôler la réponse immunitaire Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs • favorise persistance • protection/ pathologie Allergie Autoimmunité Allogreffe Contrôle/amélioration de la pathologie Infections