Francesco Angelico I Clinica medica – Sapienza Università di Roma

1. Francesco AngelicoI Clinica medica – Sapienza Università di Roma Ruolo delle statine nel trattamento delle alterazioni lipidiche presenti nella sindrome metabolica Corso ACSA di Aggiornamento "FATTORI DI RISCHIO O REGOLATORI DELLA VITA?” Roma, 5 giugno 2010

2. Statine e malattie cardiovascolari • Nell’ultimo decennio, numerosi estesi trial clinici controllati hanno dimostrato gli effetti benefici per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovadcolari nei soggetti con colesterolemia elevata e, più recentemente, anche in soggetti con colesterolemia compresa nei valori medi.

3. La piramide dell’evidenza Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto 4S Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto PLAC I/II, KAPS, REGRESS Colesterolo normale con cardiopatia o infarto CARE WOSCOP Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto AFCAPS/TexCAPS Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi

4. Relazione fra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare • 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del rischio • 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40% riduzione del rischio

5. Effetto pleiotropico delle statine • La terapia con statine, oltre a ridurre i valori di LDL e a ridurre lo spessore della tonaca Intima-Media, esercita effetti su molti altri fattori coinvolti nella patogenesi dell’aterosclerosi: -la trombogenicità della placca, - la proliferazione e la migrazione cellulare, - la funzione endoteliale - la tendenza al processo trombotico.

7. Colesterolo LDL • La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

8. The lower, the better • Più basso il colesterolo-LDL, meno eventi cardiovascolari

9. Più alto il rischio, maggiore la necessità di abbassare il colesterolo LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

10. Placebo Statina 30 20 Riduzione del rischio =24% (p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolare Maggiore in 5 anni. % Pazienti 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Anni di follow-up Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine The MRC/BHF Heart Protection Study Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

11. Rischio cardiovascolare residuo dopo terapia con statine

14. Quattro recenti trials clinici randomizzati hanno dimostrato che una terapia più aggressiva con statine sembra più efficace rispetto alla terapia abituale sulla riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica stabile (TNT, IDEAL) o con sindrome coronarica acuta (PROVE-IT, A to Z)

15. Metanalisi dei recenti trials che hanno confrontato la terapia aggressiva con statine con la terapia standard

17. SINDROME METABOLICA Obesità viscerale TG ↑ HDL ↓ IFG LDL piccole/dense Infiammazione Trombosi Insulino resistanza Pressione arteriosa ↑ FATTORI DI RISCHIO Età Sesso maschile LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete + = RISCHIO CARDIO-METABOLICO GLOBALE

19. Linee Guida ATP III • Riduzione delle LDL: target primario della terapia • Sindrome metabolica: target secondario oltre la riduzione delle LDL

20. LDL colesterolo: quanto abbassarlo?

21. PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Fattori di rischio multipli Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + sindrome metabolica CHD + diabete Sindromi coronariche acute Stratificazione del rischio

22. National guidelines and clinical trial data support the following LDL cholesterol goals in all persons, and in those with insulin resistance: Primary prevention: use NCEP guidelines plus one additional risk factor for metabolic syndrome when present Lower risk <130 mg/dL Higher risk <100 mg/dL Secondary prevention: <70 mg/dL

23. Valori ideali di colesterolo LDL PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA

25. La Dislipidemia Metabolica • Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. • La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

26. La Dislipidemia metabolica I tre componenti maggiori sono: • L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi a digiuno e nella fase postprandiale • La diminuzione del colesterolo HDL • L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e dense

28. Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver FFA CE TG Apo B VLDL (CETP) HDL VLDL X IR TG Apo A-1 (CETP) CE TG Kidney Insulin SDLDL LDL (lipoprotein or hepatic lipase)

32. Azioni anti-aterogene delle HDL Trasporto inverso del colesterolo Uscita del colesterolo cellulare Azione anti-infiammatoria Azione anti-infettiva Azione anti-ossidante Azione anti-trombotica Azione anti-apoptotica Vasodilatazione Riparazione endoteliale

33. Basso HDL si associa ad elevato rischio cardiovascolare anche se i livelli di colesterolo LDL sono ben controllati (studio TNT)

37. Terapia con statine, colesterolo HDL e progressione della stenosi coronarica

41. Rischio residuo I risultati degli studi clinici suggeriscono che i pazienti che raggiungono i target secondari hanno meno eventi Le opzioni terapeutiche comprendono: Fibrati per ridurre la trigliceridemia Niacina per aumentare il colesterolo HDL and Dosaggi elevati di statine e/o l’aggiunta di ezetimibe per ridurre ulteriormente il colesterolo LDL e l’apoB Queste terapie devono essere validate da risultati di trials clinici