1 / 21

Cerebellárna dysfunkcia u SM

Cerebellárna dysfunkcia u SM. Prim. MUDr.A.Kravecová Neurologické oddelenie Vranovská nemocnica n.o. Škola SM,2012. Purkinje cells from pigeon cerebellum by Santiago Ramón y Cajal, 1899. Úvod.

tavon
Download Presentation

Cerebellárna dysfunkcia u SM

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Cerebellárna dysfunkcia u SM Prim. MUDr.A.Kravecová Neurologické oddelenie Vranovská nemocnica n.o. Škola SM,2012 Purkinje cells from pigeon cerebellum by Santiago Ramón y Cajal, 1899

  2. Úvod Sclerosis multiplex je komplex ochorení s inflamaciou,demyelinizaciou,axonálnou degeneraciou afektujúcou CNS s fokálnymi léziami v bielej a sivej hmote, s poruchou kondukcie nervových impulzov v CNS Viac ako 80 % pacientov s SM trpí cerebellárnou dysfunkciou počas akútneho relapsu a chronickej progresie ochorenia, .ktorá signifikatne kontribuuje na stupni disability V koreláte s Lyonskou kohortou z r.2001 a Kanadskou štúdiou prítomnosť motorických,sfinkterových a cerebellárnych prejavov iniciálne predikuje závažný priebeh SM/po 15 rokoch EDSS -6 Horáková,D,2011/

  3. Cerebellárna symptomatológia pri SM Cerebellárne lézie sa klinicky manifestujú poruchou koordinácie motoriky s ataxiou, intenčným tremorom a nystagmom,ale aj alterácia osobnosti, nálady , intelektu , depresiou, psychologickým dystresom poruchou kognície a flexibility, spomalenými reakciami poruchou pozornosti –cerebellum je integrálnou komponentou okruhov kognície a emócií. so sociálnymi konsekvenciami, zníženou kvalitou života, personálnými dôsledkami,celkovou morbiditou pac. s SM Nutnosť včasnej efektívnej terapeutickej intervencie

  4. Schmahmann, JD:The J. of Neuropsychiatry ,2004

  5. Etiopatogenéza cerebellárnej dysfunkcie u SM Cerebellárna dysfuncia u SM koreluje s disabilitou , frekventne perzistuje , Je relatívne refrakterná k symptomatickej terapii progreduje napriek DMD Etiopatogeneticky okrem inflamácie a demyelinizácie sa uvažuje o asociácii s 3. faktorom- akvirovanou kanalopatiou- ectopickou expresiou Nav -1,8 kanálov v Purkyň. bb. cerebella a poruchou propagácie elektrického signálu v CNS s funkčnou konsekvenciou- cerebellárnou symptomatológiou u pac. s SM Demarijan T.G et all:Neurosci,2004

  6. Mechanizmus cerebellárnej dysfunkcie Cerebellárna dysfunkcia je konsekvenciou komplexu patomechanizmov – Inflamáciou-mediovaná demyelinizácia,axonálna degenerácia afektujúca kondukciu afferent. a efferent. dráhami cerebella. Molekulárne neuronálne zmeny počas ochorenia kontribuujú na patofyziologii SM

  7. VGSC-Nav 1,8 isoforma Nav1.8 isoforma - enkodovaný SCN10A génom, vyjadrený v nocicept. trigeminal. a DRG neurónoch Voltage-gated sodium channels (VGSCs) – fundamental. komponenta k indukcii a propagacii neuronal .signalu, transmissii neuronalnej informácie Expresia Nav 1.8 isoformy je v 75% všetkých primárnych somatosens. aferentácií, nociceptorov ,C a B vláken a nízko-prahových mechanoreceptorov. 9 diferent.subtypov VGSCs(Nav1,1-1,9/ v NS s diferent. funkčnou charakteristikou Adultne Purkyň. bb.obsahujú Nav 1.1,1.2, 1,6 . Nav 1,8- expresia –za patologických okolností Akopian et al., 1996; Djouhri et al., 2003; Ho and O’leary, 2011,Waxman etal. 1999

  8. Na v -kanály

  9. Cerebellárna expresia Nav 1,8 Aberantná expresia Nav 1,8 proteinu,kumulovaného u pacientov s SM v plazmatickej membráne somatu, iniciálnom segmente axónu, -proximálnych dendritoch Purkyň. bb. relevantne alteruje neuronálnu elektrickú aktivitu cerebella. Selektívne postihnutie cerebella súvisí s génovou dysreguláciou Purkyň.bb. u pacientov s SM Stirling LC et all. 2005,Cramer J.M. et all. 2012

  10. Expresia Nav 1,8 v cerebelleim Imunohistochem. Shields et all.Nav 1,8 Chanalopathy in MS,Ann Neurol ,2.2012

  11. NGF Neurotrofný faktor môže modulovať expresivitu Na kanály v P.bb. Hladina NGF u pacientov s SM, u EAE je elevovaná

  12. Voltage gated sodium channel- VGSC Ectopická expresia m.RNA a proteinu Na/v/1.8 v CNS - zvýšená v cerebellárnych Purkyňových neuronoch v experimente - EAE a humánne u SM. Modifikuje elektrogenézu v týchto bb.- zvyšuje amplitúdu a trvanie AP, AP -komplex spike ś-CS,simple spike- SS so zvýš. počtu spike´s v komplexe,asynchronný výboj Fungujú ako pice-maker-like k depolarizácii Alteruje funkciu Purkyň. Bb. Renganathan M et all. Brain Res ,2003,Waxman SG ,2005

  13. Elektrická aktivita Purkyň bb.

  14. MGlu 1,MGlu5 Súčasne preukázaná zvýšená expresia metabotropných glutamatových receptorových subtypov mGlu 1 a mGlu5 s dysreguláciou v cerebellárnych Purkyňových bunkách mGlu1 sú prominentné v adultných Purkyň. bb. , v experimente a u pac. s SM downregulované. mGlu5- abseptujú v dospelosti v cerebellle , v experimente a u pac. s SM- sú indukované Dysregulácia Nav 1.8 a mGlu5 v Purkyň.neurónoch u SM a EAE ,kauzálna pre abnormálnu neuronálnu aktivitu - hyperexitabilitu neurónov s funkčnou konsekvenciou - kontribuuje na cerebellárnej dysfunkcii predilekčne poruche koordinácie pohybov Saab CY et all. 2004, Cramer,2012

  15. Cerebelárna hyperexitabilita GABA- primárny neurotrasmiter v cerebellárnom kortexe Projekcie Purkyň.bb. tvoria synapsy s hlbokými cerebellárnymi jadrami Znížená inhibícia v rámci hyperexitability rezultuje vo zvýšený cerebellárny výstup k thalamu a motorickému kortexu s poruchou koordinácie motoriky

  16. Blokátory Na- kanálov Potenciálna farmakoterapia cerebellárnej dysfunkcie- selektívnym blokátorom Na v 1.8 A803467 /5-4-chlorophenyl-N-3,5dimetoxyphenyl-furan-2-carboxamid / administrácia - determinujú reverzibilnosť MS – like deficitu v experimente . A-803467 je 300 to 1000-x potent. v blockovaní Nav1.8 kanálov než iných VGSCs, Nonselektívny blokátor Na kanálov-carbamazepin, lidocain.. môžu blokovať kondukciu kompromitovanými axónmi, Selektívny blokátor amelioruje symptómy-ataxiu, intečný tremor,Ny

  17. Neuroplasticita Na-kanálov demyelinizov. axónov pôsobí devastujúco aj protektívne Nonselektívne blokátory Na – kanálov - carbamazepin fenytoin,lamotrigin, lidocain- redukujú kondukciu kompromit. axonmi -protectivne proti axonálnej degenerácii-t.č bez EBM recomendation Bechtold DA:Axonal protection achieved in model MS using lamotrigine,J.Neurol,2006

  18. Terapia cerebelárnej dysfunkcie Nystagmus, tremor-postur. a intenčný při SM-DBS-subtalamické jadro a menej efektívne thalamus Ataxia- symptomaticky Amantadin – s antiglutamatergnou potenciou Physostigmin-modifikuje svalový tonus Acetazolamid-moduluje K-kanály,evidence u epizodickej ataxie 4-aminopyridin–blokuje K kanály ,obnovuje funkciu pace- maker Purk..bb.v experimente prolongovaním AP and zvýšením amplitúdy AP afterhyperpolarizáciou ,môže modifikovať cerebellárnu ataxiu .tremor,Ny,chôdzu Coenzym Q10,Vitamin E,fyzikálna terapia Alviña K.and Khodakhah K,Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York 10461,2011,Herzog J ,Brain 2007

  19. Záver V našej prezentácii sme chceli poukázať na možný alternatívny patomechanizmus SM-kanalopathiu Nav1,8 iónových kanálov , ich ectopickú expresiu v Purkyň. nn.cerebella s alteráciou exitability a cerebellárneho výstupu, poruchou koordinácie motoriky- u pacientov s SM Hlbšie objasnenie molekul.mechanizmov SM a ich vzťahu ku klinickej manifestácii môže viesť k objaveniu nových terapeutických cieľov u SM aj selektívnou modifikáciou genovej dysregulácie Purkyň.bb. Na vývoji špecifických blokátorov Nav 1,8 kanálov sa intenzívne pracuje s cieľom eliminovať cerebellárne symptómy a zvýšiť kvalitu života pacientov s SM

  20. Ďakujem za pozornosť !

More Related