Populations vulnérables : Trop peu, trop tard ou nouvelle opportunité ?

1. Populations vulnérables :Trop peu, trop tard ou nouvelle opportunité ? Prof. Christine Katlama Prof. Mark Wainberg Dr. Réjean Thomas Prof. Gilles Pialoux

2. Nouvelles molécules • Cobicistat • Nouveau renforcement pharmacologique en alternative au ritonavir • ATZ/r vs ATZ/cobicistat1 • Non infériorité démontrée au niveau virologique • Incidence des plus fréquents événements indésirables (ÉI) similaire entre les bras • Taux d'abandon pour cause d'ÉI peu élevés et similaires entre les bras • Hyperbilirubinémie de grade 3/4, augmentation de la créatinine sérique et diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) significativement plus importante avec le cobicistat qu'avec le ritonavir, mais cette différence n'a pas conduit à des taux d'abandon plus élevés en raison d'ÉI liés à la bilirubine ou d'ÉI rénaux

3. Seuil de prise en charge thérapeutique Opportunités et défis • > 350, et > 500 CD49,10 • « 20 % des patients traités à la Clinique médicale l’Actuel ont desCD4 > 500»(R. Thomas) • Simplification des nouvelles approches thérapeutiques • Toutefois les refus de traitement ne sont pas rares : • Jusqu’à 57 % refusent un traitement suggéré par leur médecin11 • 11 % des patients ne le commencent pas malgré s’y être commis11

4. Résistance : risques et réalité des nouvelles approches • Truvada en prophylaxie pré-exposition (iPrEx)12 • Risque potentiel de transmission de résistances13 • Des modèles mathématiques prédisent l’apparition de résistance : • < 4 % potentielle reliée à cette approche (PrEP)14 • 50-63 % associée au traitement ARV14 • 33-48 % par transmission de virus résistants14 • 3,5 % de risques de résistance vers 2030 associée au PrEPchez des couples sérodiscordants 15 • Résistance iPrEX16 • Aucun cas dans le bras iPrEX, mais 1 de K65R et 1 de M184V dans le bras placebo, rapportés à ce jour

5. Résistance : VIH sous-type C • Taux élevés de K65R chez les patients naïfs de VIH de sous-type C après exposition au ténofovir (TDF)17 • d4T+3TC ou TDF+3TC plus un INNTI • 6 % d’échecs virologiques (n=35) • 69,7 % parmi ceux-ci présentent une mutation K65R • Raisons potentielles : • Sélection plus rapide de ces mutations in vivo, période plus longue en échec thérapeutique, ou transmission de virus résistant • Rôle potentiel du d4T comme vecteur de ce phénomène via transmission de virus résistants18 • 35,7 % de K65R chez les patients de sous-type C (vs 2,2 % pour le type B, et 3,7 % pour les non-B/C)19

6. Résistance : Expérience Sud-Africaine • Risques liés à l’introduction de nouvelles molécules : ténofovir (TDF), abacavir (ABC) et LPV/r sur la résistance20 • Depuis l’utilisation accrue du TDF et ABC (2009), on observe une augmentation importante du K65R et du L74V • Comparé à la combinaison TDF/3TC/EFV (EV=31 %), le risque de K65R est plus élevé en présence de NVP (EV=88 %) et plus bas avec le LPV/r (EV=7 %) • 10 % (n=42) des patients présentaient une résistance au LPV/r • 4 % (n=17) montraient une résistance croisée au DRV/r

7. Late Presenters : que faire ? • Profil de ces patients • Moins de 350 CD421 ou une maladie définissant le VIH sans égard au taux de CD4 • Ils représentent jusqu’à 59 % des patients dans certaines cohortes22 • Souvent ne se perçoivent pas à risque

8. Late Presenters : défis économiques • Les coûts associés à leur traitement sont plus élevés même s’ils décèdent plus rapidement22 • Ces patients représentent 43,1 % des nouveaux patients • Le coût associé à leurs traitements varie entre 27,275 $ et 61,615 $ de plus que pour ceux qui sont traités rapidement • Même après 7 et 8 ans de soins, la différence du coût de la prise en charge entre ces patients et ceux qui se présentent tôt demeure substantielle • Il est plus difficile de rendre leur charge virale indétectable23 • Après un traitement d’une durée moyenne de 3 ans, on observe 13,9 % d’échecs thérapeutiques • Pour obtenir une réponse, il faut en moyenne 4,8 ± 2,1 (3-10) médicaments • L’identification et la prise en charge de ces patients doivent constituer une priorité24 • Ils constituent l’un des trois plus importants problèmes associés au VIH aux États-Unis24

9. Late Presenters : défis de tolérabilité • De tels patients courent plus de risques quant aux effets indésirables de leur traitement25 • Risque accru de neuropathie périphérique si en bas de 50 CD4 • Plus de risques de nausées et vomissements sous LPV/r que sous ATZ • Plus de risques d’arrêt de traitement sous LPV/r que sous ATZ • 35 % vs 10 % • Incidence accrue de lipodystrophie • Risque accru de toxicité hématologique sous AZT • Adhérence thérapeutique moindre • Taux de résistance accrue • 10,4 % en Europe chez des patients naïfs • 9 % en Allemagne • 7,6% aux INTI • 2,5 % aux IP et 2,6 % aux INNTI

10. Late Presenters : défis thérapeutiques • Des différences entre les réponses thérapeutiques existent26 • Étude ARTEMIS • Réponse plus favorable au niveau virologique sous DRV/r que sous LPV/r27 • Étude CASTLE • Réponse plus favorable au niveau virologique sous ATZ/r que sousLPV/r28 • Choix d’options avec des seuils de résistance plus significatifs • Il est important d'inclure un médicament possédant une haute barrière génétique dans le traitement ARV de ces patients28 • Les IP boostés, plutôt que les INNTI, constituent le régime thérapeutique de choix pour cette population28 • Envisager un génotypage pré-traitement pour diriger nos stratégies si l’obtention d’un test avec résultat rapide est possible30

11. Utilisateurs de drogues injectables Prise en charge : • Expérience en hépatite C31 avec un traitement avec interféron • Résultats de méta-analyse : • Taux de réponse de 54,3 % chez les UDVI • Patients avec une hépatite aigüe : les réponses sont de 68,5 % pour les UDVI et de 81,5 % chez les non-UDVI • Nouvelles options sans interféron • ALS 2200 : chute de la charge virale de 4,54 log10 chez des patients de génotype 131 • GS-7977 (Gilead) et daclatasvir (BMS) 100 % de SVR à 4 semaines33 • BI201335 et BI207127, étude SOUND-C234 • Résultats avec des IP boostés • Le TAHA avec de l’atazanavir boosté a été le régime thérapeutique le plus résilient et il a été plus efficace que le TAHA avec de l’éfavirenz chez les UDVI35 • Revoir le modèle de la prise en charge de l’hépatite basé sur le modèle VIH • Prise en charge globale

12. Approche via les sites supervisés d’injection Expérience du modèle INSITE de Vancouver • Réduction des surdoses36 • Réduction de 35 %, 500 m autour du site vs 9 % ailleurs en ville • Réduction des risques de VIH et hépatites37 • Prévention de 35 cas de VIH par année • Prévention de 3 décès par année • Point central de prise en charge des utilisateurs/patients • Une intervention efficace au point de vue coût-bénéfice

13. Concentration de l’épidémie • Pays de l’ex URSS38,39 • Ukraine : près de 1,6 % de la population des 15-49 ans sont séropositifs (n=440 000) • La toxicomanie y est un vecteur important de transmission • La transmission hétérosexuelle du VIH constitue un problème criant surtout chez des clientèles normalement à faible risque39 • La toxicomanie y est criminalisée38 • Confiscation des seringues par la police • Arrestation pour possession de seringues • Torture des UDVI par la police • Afrique et populations spécifiques et particulières • UDVI : oui même là-bas, Situation Nigérienne40 • MSM et VIH en Afrique : sous-évaluation d’une réalité cachée41,42

14. Nouveau modèle de prise en charge : de la clinique, à la rue • Centre de santé sexuelle • Approche globale : • VIH, hépatites, santé sexuelle, HPV, toxicomanie • Prophylaxie post-exposition • Point de service sur la rue : L’Actuel sur rue • Dépistage rapide et simple • Importance d’une voie de suivi clinique

15. Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ? • Approbation d’un test oral aux USA43 • Sensibilité de 92 % • 1 individu sur 12 peut obtenir un test ne détectant pas leur statut séropositif • Controverse • Dépistage à la maison • Absence de support et de suivi dans le cas d’un test positif • Encourager le dépistage • Informer la population sur les traitements maintenant plus simples et plus efficaces

16. Conclusions • Défis • Éliminer le contexte de criminalisation du VIH et de la toxicomanie • Stigmatisation du VIH • Besoins éducatifs grandissant quant aux nouveaux traitements • Rejoindre les nouvelles clientèles • UDVI • Late presenters • Traitement comme prévention, tant pour soi que pour les autres • Dangers • Impacts négatifs sur les programmes de prévention en transmettant un message trop positif; le VIH/sida n’est ni guéri, ni réglé, ni disparu • La prévention demeure nécessaire

17. Références Nouvelles molécules Gallant J et al. Cobicistat versus ritonavir as pharmacoenhancers in combination with atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine: phase 3 randomized, double blind, active-controlled trial, week 48 results [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0103. Inhibiteurs de l’intégrase Sax, P. et al. Analysis of efficacy by baseline HIV RNA: week 48 results from a phase 3 study of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (Quad) compared to efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE028 DeJesus E. , et al. Analysis of efficacy by baseline viral load: phase 3 study comparing elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (quad) versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects: week 48 results. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE043 Inhibiteurs de l’intégrase (résistance) Margot, N.A. et al. Low rates of integrase resistance for elvitegravir and raltegravir through week 96 in the phase 3 clinical study GS-US-183-0145[Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE050 Raffi, F. et al. Once-daily dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) is non-inferior to raltegravir (RAL) in antiretroviral‑naive adults: 48 week results from SPRING-2 (ING113086) [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: THLBB04 Karmon, S. et al. Acquisition of transmitted HIV-1 integrase drug resistance mutations in a New York City cohort [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE264 Blanco, J.L. et al. HIV-1 Integrase Inhibitor Resistance and Its Clinical Implications. J Infect Dis. 2011 May 1;203(9):1204-14. Review. Mesplède, T. et al. Resistance to HIV integrase inhibitors. Curr Opin HIV AIDS 2012, 7:000–000. DOI:10.1097/COH.0b013e328356db89

18. Références (suite) Seuil de prise en charge thérapeutique – Opportunités et défis • Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection2010 Recommendations of the International AIDS Society–USA Panel. JAMA. 2010;304(3):321-333. • Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines (Accessed July 2012) • Maisels et al AIDS Patient Care STDS 2001:15(4):185-91 Résistance : risques et réalité des nouvelles approches • Grant, R.M. et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med. 2010 Dec 30;363(27):2587-99. Epub 2010 Nov 23. • Supervie, V. et al. HIV, transmitted drug resistance, and the paradox of preexposure prophylaxis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 6;107(27):12381-6. Epub 2010 Jun 28. • van de Vijver, D. Pre-exposure prophylaxis (PrEP) will have a limited impact on the prevalence of HIV-1 drug resistance in sub-Saharan Africa: comparison of mathematical models [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: FRLBX04 • Cambiano, V. et al. Pre-exposure prophylaxis: impact on resistance of targeting sero-discordant couples [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: LBPE26 • Liegler, T. et al . 97LB. Drug Resistance and Minor Drug Resistant Variants in iPrEx [Abstract]. http://www.iprexnews.com/pdfswhatisnew/abstracts.pdf/abstract97.pdf (Accessed July 2012) Résistance : VIH sous-type C • Sunpath, H. et al. High rate of K65R for ART naïve patients with subtype C HIV infection failing a TDF-containing first-line regimen in South Africa [Journal Article]. AIDS. 2012 Jun 27. [Epub ahead of print] • Recordon-Pinson, P. et al. K65R in Subtype C HIV-1 Isolates from Patients Failing on a First-Line Regimen Including d4T or AZT: Comparison of Sanger and UDP Sequencing Data. PLoS One. 2012; 7(5): e36549. Published online 2012 May 16. doi:  10.1371/journal.pone.0036549 • Kosai, M.J. et al. Prevalence of low-level HIV-1 variants with reverse transcriptase mutation K65R and the effect of antiretroviral drug exposure on variant levels. Antivir 2011;16(6):925-9

19. Références (suite) Résistance : Expérience Sud-Africaine • Van Zyl, G. Changing patterns of NRTI and PI resistance mutations between 2006 and 2011 in >1,200 ART-experienced South African patients: association with the introduction of tenofovir (TDF) and abacavir (ABC) and with the cumulative effects of LPV/r therapy[Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0303 Late Presenters : que faire ? • Antinori, A. et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med. 2011 Jan;12(1):61-4. DOI: 10.1111/j.1468-1293.2010.00857.x. • D'Arminio Monforte, A. et al. HIV-Infected Late Presenter Patients. AIDS Res Treat. 2012;2012:902679. Epub 2011 Nov 29. Late Presenters : défis économiques • Fleishman, J.A. et al. The economic burden of late entry into medical care for patients with HIV infection. Med Care. 2010 Dec;48(12):1071-9. • Jevtović, D. et al. The Prognosis of Late Presenters in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy in Serbia. Open Virol J. 2009; 3: 84–88. • Mascolini, M. Three Biggest HIV Problems in the United States: Late Testing, Late Care, Early dropout. http://www.centerforaids.org/pdfs/RITAsummer2011.pdf (Accessed July 2012) Late Presenters : défis de tolérabilité • Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1):25-30 Late Presenters : défis thérapeutiques • Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1):25-30 • Ortiz, R. et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS. 2008 Jul 31;22(12):1389-97. • Molina, J.M. et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet. 2008 Aug 23;372(9639):646-55. • von Wyl, V. et al. Emergence of HIV-1 drug resistance in previously untreated patients initiating combination antiretroviral treatment: a comparison of different regimen types. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1782-90. • Antinori,  A. et al. Report of a European Working Group on late presentation with HIV infection: recommendations and regional variation. Antivir Ther. 2010;15 Suppl 1:31-5.

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