Mit lehet mondani a PPI terápiáról 2012-ben?

1. Mit lehet mondani a PPI terápiáról 2012-ben? Dr. Szalóki Tibor Ph.D. osztályvezető főorvos Jávorszky Kórház Gasztroenterológia

2. PPI (proton pump inhibitor) • A savelválasztás utolsó lépcsőjét, a gyomor parietális sejt H-K –ATP-ase enzimjét gátolják szelektíven és irreverzíbilisen. • Mindegyik PPI klinikailag hatékony, hatásmechanizmusuk alapvetően azonos, de az egyéni jellemzőkben vannak különbségek (farmakokinetika, farmakodinámia ). Ennek klinikai jelentősége még nem egyértelmű. • A PPI szerek felhasználása 10 éven belül közel hússzorosára növekedett az USA-ban. • Eddigi adatok alapján hosszú távú adásuk biztonságosnak tekinthető.

3. A PPI-k javallatai • Gastrooesophagealis refluxbetegség (GERD) • Peptikus fekélybetegség • NSAID-fekélyek, fekélymegelőzés NSAID-kezelés alatt • Gastrinoma, Zollinger-Ellison syndroma

4. Idős életkor • A betegek több gyógyszert szednek egyidejűleg, ezért a PPI-k közül a legkisebb gyógyszer-interakciós potenciállal bíró szert kell választani (pantoprazol). • Figyelembe kell venni, hogy az alapbetegségek miatt kapott gyógyszerek a nyelőcső alsó sphincter tónusát csökkentik-e. • Ebben az életkorban gyakran szegényes a klinikum (szinte teljes hiánya a típusos és atípusos tüneteknek és súlyos endoscopos kép jelenléte). • A betegek gyakran szednek a nyelőcső nyálkahártyát közvetlenül károsító szereket (NSAID, ASA, K, tetracyclin, doxycyclin, biszfoszfonátok). • Súlyos nyelőcső laesiók esetén mindig ki kell zárni a malignitást (PPI kezelést követően endoscopos és szövettani kontroll)! • Idős korban a GERD lehetőségének felvetése esetén kötelező az endoscopos vizsgálat!

5. PPI szedése – de meddig? • GERD esetén a kezelés elhagyását követő fél-egy éven belül a betegek közel 90 %-ában a tünetek kiújulnak. (Dekkel R és mtsai: Drugs 2004;64:277-295) • Barrett oesophagus, extraoesophagealis tünetek esetén, súlyos esetekben vagy, ha a panaszok röviddel a PPI kezelés abbahagyása után lépnek fel, folyamatos fenntartó kezelés javasolt. • Az életminőséget kifejezetten rontják a GERD tünetek, ez is indokolttá teszi a fenntartó kezelést.

6. Dysplasia/neoplasia rizikó nem kezelt Barrett oesophagusban • Nem dysplasiás Barrettben évi 0,5-1% • Low Grade Dysplasia esetén 1-1,9%évente(Amin A et al. Gastroenterology 2011;140:223) • Barrett oesoph.-ban a carcinomás átalakulási rizikó alacsony, évi 0,44%(Wani S et al. Gastroenterology 2011;140:217) • Carcinomás átalakulás fő rizikófaktorai: multifocalis HGD, idős kor, endoscopos ellenőzés ill. therapia hiánya (Verbeek R et al. Gastroenterology 2011;140:667)

7. Duodenogastroesophageal reflux (Epés reflux) • Kimutatására 24 órás Bilitec és pH mérés • Bilitec száloptikás szondájával 450nm hullámhosszon fotometriásan analizálja a nyelőcsőbe jutott refluxatumot. (Sárga epe könnyen megkülönböztethető a fehér/színtelen gyomornedvtől – sárgás-zöldes-barnás ételt nem ehet a beteg). Értékelés számítógéppel. • Pylorus plastica és gyomor resectios műtétek után gyakoribb • Th: PPI és antacid/sucralfate

8. Éjjeli saváttörés DGER-ben is van! • 23 PPI refrakter tünetekkel rendelkező DGER-es betegben Bilitec és pH monitorizálást végeztek. Az éjjeli tünetek 57%-ban savas és csak 35 %-ban epés reflux-szal voltak kapcsolatban. • Napi 1x-i PPI adás tehát nem volt elegendő a kezelésre! (Hershcovici T et al: Gastroenterology 2011;140:43)

9. Ulcusbetegség • Szövődménymentes nyombélfekély esetén a 7 napos eradikációs kezelés önmagában elégséges a fekélygyógyuláshoz.(Labenz J et al.: One-week low dose triple therapy for Helicobacter pylori is sufficient for relief from symptoms and healing of duodenal ulcers. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:89-93. Pregun I et al.: Is the successful eradication of Helicobacter pylori is sufficient for the healing of peptic ulcer? Orv. Hetil. 2006;147:435-439. Tepes B et al.: Is a one-ween course of triple anti-Helicobacter pylori therapy sufficient to control active duodenal ulcer? Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1037-1045. Tulassay Z et al.: One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J. Gastroenterol Hepatol 2001;13:1457-1465.) Ön így kezeli a duodenalis ulcusos betegét? Hosszú távú PPI kezelés szükségtelen!

10. Gyomorfekély • Ha Helicobacter pylori pozitív a beteg, eradikációs kezelést kell kapnia. • 4-8 hétig PPI • Endoscopos és biopsiás control! • Hosszú távú PPI kezelésre itt nincs szükség.

11. NSAID-fekélyek • NSAID-ok világszerte elterjedtek. • Ismertek a kockázati tényezők (65 évesnél idősebb, több NSAID egyidejű szedése, ASA egyidejű adása, korábbi fekélybetegség, stb.). • 8 hetes PPI kezelés általában elegendő, hosszú távú alkalmazás nem kell.

12. NSAID szedés, emésztőrendszeri, szív-, érrendszeri kockázat • Mindkét kockázatot fel kell mérni! • Csekély szív-, érrendszeri kockázatnál (ASA nem szükséges) és csekély emésztőrendszeri kockázatnál: NSAID • Egy-két emésztőrendszeri kockázatnál: COX2-gátló vagy nem szelektív NSAID+PPI • Többszörös emésztőszervi kockázatnál: NSAID kerülendő vagy COX2 gátló+PPI • Nagy szív-, érrendszeri kockázatnál (ASA szükséges): naproxen (+PPI) • Nagy szív-, érrendszeri kockázatnál (ASA szükséges) és egy-két emésztőszervi kockázatnál: naproxen+PPI • Mindkét kockázat nagy: alternatív kezelés szükséges

13. Élethosszig tartó ASA szedés • Elfogadott az elsődleges vagy másodlagos szív-, és érrendszeri megelőzésben • ASA+PPI együttes adása kedvezőbb, mint a clopidogrel monoterápia • USA ajánlás: több emésztőrendszeri kockázati tényező esetén az ASA+PPI részesítendő előnyben a clopidogrellel szemben

14. Egyes betegeknél szükség lehet a kettős thrombocyta aggregáció gátlásra • ASA+clopidogrel élethosszig történő adása esetén a gyomornyálkahártya védelmében PPI együttes adása szükséges (életfogytig?)(ACCF/ACG/AHA2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Circulation 2008;118:1894-1904.)

15. Gastrinoma, Zollinger-Ellison szindróma • Szokatlan elhelyezkedésű, többszörös fekélyek, hasmenés, malabszorpció tünetei • Képalkoltók a tumor kórismézésére • Ha nem sikerül a tumort azonosítani vagy a műtét nem lehetséges, folyamatos PPI kezelés eredményes (gastrectomia elkerülhető)

16. PPI biztonságossága hosszú távú kezelés esetén • Fundus-mirigy hyperplasia jelenhet meg. Jóindulatú eltérés, több esetet írtak le PPI kezelés mellett. Nincs malignus elfajulás.(Ali et al:Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am J Med 2009;122:896-903.) • Nő az enterális bakteriális fertőzések (Salmonella, Campylobacter, stb.) kockázata. (Leonard et al.:Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047-2056) • Clostridium difficile fertőzés gyakoribb.(Choudhry et al: Overuse and inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in patients with Clostridium difficile-associated disease. Q J Med 2008;101:445-448.) • Közösségben szerzett pneumonia kockázata nagyobb PPI szedőkben.(Gulmez et al: Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia:a population –based case-control study. Arch Intern Med 2007;137:950-955)

17. Bakteriális túlnövekedés a gyomorban, N-nitrózamin képződés, mutagenitás-carcinogenitas – ellentmondó adatok, de hosszú távú PPI kezelés esetén Hp. eradikáció megfontolandó. • Tartós PPI-hypergastrinaemia-gastrin trophicus hatása a colonban? 15 éves követéses vizsgálatban igazolódott, hogy standard dosis PPI nem fokozza a colorectalis tumor kialakulásának kockázatát.(Yang et al.:Chronic protonpump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007;133:748-754.) • Calcium felszívódás részben pH függő, csontanyagcserét más módon is befolyásolják a PPI-k, tartós, nagy dózisú PPI kezelésben részesülők törési kockázata nő . PPI csökkenti a csontdensitást, növeli a combnyaktörés kockázatát. Hosszan tartó PPI kezelés esetén ODM és követés (Yang et al.:Long-term proton pumpinhibitor therapy and risk of hip fracture J Am Med Assoc 2006;296:2947-2953)

18. FDA figyelmeztetést tett közzé, hogy PPI hosszú távú alkalmazása hypomagnesaemiát okozhat. Ennek következménye lehet tetánia, szívritmuszavarok és konvulziók megjelenése. Kezelése Mg supplementációt igényel, de az esetek negyedében a magnézium pótlás kevésnek bizonyult, a PPI adását fel kellett függeszteni. FDA javasolja, hogy hosszabb távra tervezett PPI adás előtt ellenőrizni kell a Mg szérumszintjét (hasonlóan, mint az egyéb, potenciálisan hypomagnaesaemiát okozó gyógyszerek, így digoxin, diuretikumok szedését megelőzően). A Mg-szint rendszeres ellenőrzése javasolt PPI kezelésben a terápia időtartalma alatt is. E mellékhatások is bejelentendők (sárga lap)! (www.fda.gov.) • Önnek volt hirtelen halált halt PPI szedő betege?

19. Clopidogrel és PPI • Mindkét gyógyszer metabolizmusában a citokróm P450 tagja, a CYP2C19 játszik központi szerepet: ez felelős a clopidogrel aktivációjáért és több PPI szer metabolizmusában is részt vesz. • Javarészt obszervációs vizsgálatok a clopidogrel mellett adagolt PPI szív-, és érrendszeri halálozást növelő hatásáról számoltak be, miszerint a PPI gátolja a clopidogrel aktivációját. Más vizsgálatok nem erősítették meg a halálozás növekedését. • Véletlen besorolásos vizsgálat adatai szerint az omeprazol és clopidogrel együttes kezelésben részesülő betegek szív-, és érrendszeri szövődményeinek száma nem nőtt, sőt az emésztőrendszeri vérzéses szövődmények száma szignifikánsan kisebb volt, mint a PPI-t nem szedőkben. (Bhatt et al.:COGENT. Sept 2009 Abstract).

20. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 May;23(5):396-404. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction. Fontes-Carvalho R, Albuquerque A, Araújo C, Pimentel-Nunes P, Ribeiro VG. Department of Cardiology, Gaia Hospital Centre, Gaia, Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Porto Department of Gastroenterology, Portuguese Institute of Oncology, Porto, Portugal.

21. Abstract • BACKGROUND: • Proton pump inhibitors (PPIs) are usually prescribed to patients undergoing dual antiplatelet therapy to decrease the risk of gastrointestinal bleeding. Recent studies have raised concerns that PPIs could reduce clopidogrel's efficacy by competitive inhibition of cytochrome P450 2C19 isoenzyme. All PPIs are metabolized by cytochrome P450 2C19, although to varying degrees, and according to in-vitro studies, pantoprazole is the weakest inhibitor of this isoenzyme. We hypothesized that this drug interaction might not be a class effect. • METHODS: • One month after an acute myocardial infarction 34 consecutive patients undergoing dual antiplatelet therapy were prospectively analyzed. Platelet function was measured (VerifyNow system), in each patient, in three consecutive clinical scenarios: (i) first, after a 1-month washout period, without any PPI, (ii) after a 4-week period taking omeprazole 40 mg, and (iii) after another 1-month washout period, followed by 4-weeks taking pantoprazole 40 mg. In this crossover trial, patients were first randomized to receive either omeprazole or pantoprazole.

22. RESULTS: • We observed a significant reduction in clopidogrel's effect when patients were initiated with omeprazole; the mean P2Y12 reaction units (PRU) increased from 202±52 to 235±58 with omeprazole (P<0.001). With pantoprazole, clopidogrel efficacy was preserved (PRU 215±54, P=0.16). Without any PPI, 26% of patients were 'nonresponders' to clopidogrel (PRU >240) but when patients started omeprazole, this proportion increased to 45 versus 23% with pantoprazole. • CONCLUSION: • In this randomized crossover study analyzing patients after acute myocardial infarction, omeprazole coadministration showed a significant pharmacodynamic interaction with clopidogrel, whereas pantoprazole did not. These data suggest that the clopidogrel-PPIs drug interaction may not be a class effect. • PMID: • 21464720 • [PubMed - in process]

23. Am J Gastroenterol. 2010 Jan;105(1):34-41. Epub 2009 Nov 10.Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction?Laine L, Hennekens C. • Current consensus recommendations state that patients prescribed clopidogrel plus aspirin should receive a proton pump inhibitor (PPI) to reduce gastrointestinal bleeding. Clopidogrel is converted to its active metabolite by cytochrome P450 (CYP) enzymes. Clopidogrel users with decreased CYP2C19 function have less inhibition of platelet aggregation and increased cardiovascular (CV) events. As PPI metabolism also involves CYP2C19, it was hypothesized that competition by PPIs might interfere with clopidogrel's action. Omeprazole, but not other PPIs, worsens surrogate markers of clopidogrel efficacy. Some (but not all) observational studies show that clopidogrel users prescribed PPIs have increased risks of CV events (hazard/odds ratios=1.25-1.5). When effect sizes are small to moderate (relative risks<1.5-2.0), however, it is only possible to conclude whether statistical associations are valid in randomized trials. A randomized trial of omeprazole vs. placebo in clopidogrel users showed no difference in CV events (hazard ratio=1.02,0.70-1.51). Thus, current evidence does not justify a conclusion that PPIs are associated with CV events among clopidogrel users, let alone a judgment of causality. Nonetheless, positive results from some observational studies and biological plausibility have led some health-care providers to accept that PPIs reduce clopidogrel's efficacy. The US Food and Drug Administration (FDA) recommends that "concomitant use of drugs that inhibit CYP2C19 (e.g., omeprazole) should be discouraged." As the presence of PPIs and clopidogrel in plasma is short lived, separation by 12-20 h should in theory prevent competitive inhibition of CYP metabolism and minimize any potential, though unproven, clinical interaction. PPI may be given before breakfast and clopidogrel at bedtime, or PPI may be taken before dinner and clopidogrel at lunchtime

24. Mi a helyzet 2012-ben? • 3 randomizált, kontrollált tanulmány 11 609 betegének meta-analysise megmutatta, hogy nem emelkedett a cardiovascularis rizikó a PPI+clopidogrelt szedőkben, összehasonlítva a clopidogrel monotherapiában részesültekkel. (Shukla S, Guha S. Cardiovascular implications of proton pump inhibitors and clopidogrel interaction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterology 2011;140:79. DDW Chicago)

25. Globus • Globus érzés lehet a GERD extra-esophagealis manifesztációja • (Gastric inlet patches) Heterotopiás gyomornyálkahártya sziget a nyelőcső felső szakaszán kapcsolatba hozható vele • Randomizált ál-beavatkozásos control vizsgálat APC therapiával azon betegekben, kiknél a globus érzés több, mint 3 hónapja állt fenn,histológiailag is verifikálták és nem javultak előzetes PPI kezelésre. Vagy APC vagy ál-beavatkozás történt és 3 hónap múlva értékelték kérdőíves módszerrel. Interim analízisnél a kezelt 11 betegből 9 javult, a control 10-ből egy sem. Etikailag okból nem folytatták tovább, hanem a controloknak is APC-t ajánlottak. 8 beteg elfogadta. 6 hónap múlva 76 %-uknál javulást észleltek a nyh. sziget eradikációja teljes volt mindegyikben. • APC eredményes lehet nyaki nyelőcső szakaszon lévő ectopiás gyomornyálkahártya szigettel rendelkező, globus-érzést panaszoló betegekben. (Bajbouj M. et al.: Argon plasma coagulation of cervical heterotopic gastric mucosa as an alternative treatment for globus sensations. Gastroenterology 2009;137:440-444.)

26. Pepticus fekélybetegség(PUD) 1993-, és 2006-ban (USA adatok alapján) • PUD miatti hospitalizáció 29,9%-al csökkent 2006-ra (UD:37,2%, UV:19,6%) • Kórházi mortalitása 3,8-ról 2,7-re csökkent (p<0,001) • A vérzés maradt a leggyakoribb szövődmény (71,6% ill. 73,3%) • Perforáció miatt a legmagasabb a mortalitás (15,1% ill. 10,6%) • Vérzésekben nőtt az endoscopos kezelés aránya (12,9%-ról 22,2%-ra) • Ugyanannyi a vérző ér aláöltési aránya (7,6 ill. 7,4 %.) • Csökkent a gastrectomiák aránya (4,4%-ról 2,1%-ra) • Szinte eltűnt a vagotomia (5,7 vs.1,7%)

27. A GI vérzések előfordulása is csökkent • 2004 –ben a GI vérzések előfordulása 184 eset volt 100 000 lakosra. • 2009-ben 160 volt 100 000 lakosra (13%-os csökkenés • A mortalitás alacsony és majdnem változatlan 2004 és 2009-ben (2,5% vs.2,4% a felső, 1,7 vs. 1,5 az alsó GI vérzésben) (Laine LA. et al.Gastroenterology 2011;140(Suppl. 01)S46)

28. Csak valamennyire csökkent a PUD mortalitása, de! • Idősebb betegeket kezelünk • Több a co-morbiditás • Szignifikánsan nőtt a vérzésben alkalmazott terápiás endoscopiák aránya • Szignifikánsan csökkent a definitív sebészi eljárások száma

29. Csökkent az ulcus komplikációk előfordulása és súlyossága • Jobban kezeljük az ambulans betegeket • Eradikáljuk a Helicobacter pylorit • Csökkentettük az NSAID-ok használatát • PPI –k hatékony terápiát biztosítanak • Csökkent a fekélyek (duodenalis) előfordulása

30. PPI • A gyomor pH 6 felett tartása optimális a thrombocyta aggregáció és a véralvadék kialakulásához (Green et al. Gastroenterology 1978) • Endoszkópos terápia előtt adott nagy adagú PPI csökkentheti az endoszkópos terápiára szoruló betegek számát, de nincs bizonyíték, hogy befolyásolná a klinikai kimenetelt és kevés az evidencia e gyakorlat fenntartásához (Scottish intercollegiate guidelines, 2008) • Endoszkópia előtt adott PPI nem csökkenti a mortalitást, az újravérzést és a szükségessé váló műtétek számát (Dorwards et al. Cochrane Database Syst. Rev. 2006)

31. Miért szükséges savgátlás fekélyvérzésben? pH hatás Normal véralvadás A thrombocyta aggregátumok 77%-a szétesik 3 percen belül A thrombocyta aggregációteljesen gátolt Plasma alvadásteljesen gátolt Fibrinháló szétesése a peptikus aktivitás miatt 6.7–7.0 6.0 5.4 5.0 4.0 Patchett S, et al. Gut 1989;30:1704–7; Low J, et al. Thromb Res 1980;17:819–30

32. Endoscopos haemostasis fekélyvérzésben Adrenalin injectio Hőszonda vagy APC Haemoclip • Monoterápiavagy adrenalin injekcióvalvagyhőkezeléssel (heater probe vagy APC) vagy • Adrenalin injekcióéshőkezeléskombinációja és/vagy haemoclip használata

33. Endoszkópos vérzéscsillapítás Magyarországon 2010-ben(szklerotizálás, ligatio, koagulálás, klip, endoloop, hőszonda) • Gasztroenterológiai endoszkópos munkahelyek száma: 125 • Összesen 89 centrumban alkalmaztak endoszkópos vérzéscsillapítást, közülük 11 intézetben argonplazma kezelés is történt. • 24 órás készenlét megoldott 67 munkahelyen • Sürgősségi vizsgálat (vérzés miatt) 12 005 esetben volt • Endoszkópos vérzéscsillapítások száma: 4 324 • Nyelőcső varix szklerotizálás 2 180 esetben történt, 8 szövődmény 1 halálozással • Nyelőcső varix ligatiók száma 179 volt, szövődménymentesen • Sürgősségi coloscopos vizsgálat (vérzés miatt) 1 158 esetben (Nagy Gy. Orosz P.:Jelentés a 2010. évi magyarországi gasztroenterológiai endoszkópos tevékenységről LAM 2011;21(5):395–396.

34. Szőnyi Tibor-Jávorszky Ödön Kórház Vác • 1980: endoszkópos vizsgálatok (fiber) • 1982: vérző ügyelet • 1984: endoszkópos terápiás beavatkozások • 1996: Gasztroenterológiai Osztály létrehozása • 1996: elektronikus endoszkópok használata • 2006 APC

35. 1999 és 2009 évek • Az elmúlt évtizedben a gasztroszkópos vizsgálatok száma lényegesen csökkent (1999-ben 3024, 2009-ben 2200 vizsgálat), mely valószínűleg a protonpumpa gátló (PPI) gyógyszerek egyre elterjedtebb alkalmazásának köszönhető • Az urgens beavatkozások száma azonban az elmúlt tíz évben lényegesen nem változott (1999-ben 91, 2009-ben 99 vizsgálat) • A diagnosztika valamint a lehetséges endoszkópos vérzéscsillapítási eljárások terén folyamatos fejlődés tapasztalható, mellyel igyekszünk lépést tartani.

36. Alacsony dózisú aspirin kezelés+ GI vérzés • GI vérzésekben az egyik legmagasabb rizikót hordozó betegcsoport a thrombocyta-gátló kezelésben részesülőké (aspirin és/vagy clopidogrel cardiovascularis vagy cerebrovascularis prevenció miatt) • Mikor, mivel teszünk jót? • Mikor adjuk vissza ezeket a szereket?

37. Kevés az irodalmi adat! • Sung és mtsai adatai 2010-ből(Sung et al. Ann Intern Med 2010;152:1-9) -felső GI vérzők, -72 órás inf. pantoprazol kezelés majd 8 hétig oralis pantoprazol -1. napon random 80 mg aspirin vagy placebo 8 hétig -elsődleges végpont ismételt felső GI vérzés 30 napon belül -másodlagos végpont halálozás a 8. héten

38. Eredmények • A betegek 10,5%-a újravérzett az aspirin csoportban. A placebosoknál ez 5,5% volt • 8 héten belül az aspirint kapók közül 1, (1,6%) a placebosban 10 (14,1% p=0,008) beteg halt meg • aspirin a vérzés rizikóját emeli, az elhagyása növeli a cerebrovascularis, cardiovascularis komplikációkét

39. Hol az igazság? • Még nem tudjuk, adatok kellenek! • Mennyi a biztonságos elhagyási idő? • Logikus: endoscopos vérzéscsillapítás és mielőbbi aspirin/antiplatelets visszaadás, kb. 3-5 nap múlva, ha a beteg hemodinamikai állapota stabil. • Kardiológus a clopidogrelt folytatni akarja a vérzés alatt is (stent thrombosis kettős antithrombotikus kezelés elhagyásakor!)

40. Klinikai farmakológiai vizsgálatok a Gastroenterológián • Prucaloprid adása krónikus obstipatioban • Incontinentia alvi kúppal történő kezelése

42. Köszönöm megtisztelő figyelmüket!