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Cours 6. Syndromes immunoprolifératifs (ou lymphoprolifératifs) . Le follicule lymphoïde : étape cruciale dans la différenciation du lymphocyte B . Follicules lymphoïdes. 3. 1. 2. Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques). Moelle osseuse.
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Le follicule lymphoïde : étape cruciale dans la différenciation du lymphocyte B
Follicules lymphoïdes 3 1 2 Organes lymphoïdes secondaires (Rate et ganglions lymphatiques) Moelle osseuse
Nomenclature des phénomènes lymphoprolifératifs B selon le degré de différenciation de la cellule néoplasique(et en particulier par rapport au passage dans le follicule lymphoïde)
Plasmocytes • Cellules bien différenciées de la moelle hématopoïé-tique, ne se divisant plus et responsables de la sécrétion de la presque totalité des IgG et des IgA du plasma • Les plasmocytes dérivent des plasmoblastes qui quittent les centres germinatifs • La différenciation en plasmocytes se fait sous l’influence du microenvironnement de la moelle et sous celui de certaines cytokines (comme l’IL-6) • Ils meurent par apoptose après quelques semaines ou mois
Myélome multiple • Maladie résultant de l’accumulation de plasmoblastes néoplasiques (monoclonaux) dans la moelle osseuse et de la production par ceux-ci d’une immunoglobuline monoclonale (généralement une IgG ou une IgA).
Plasmoblastes dans le myélome • Cellules immatures d’aspect plasmoblastique • Produisent peu d’immunoglobulines (moins que des plasmocytes normaux) • Conservation des mutations somatiques (Ig) et des propriétés antigéniques de l’idiotype • Utilité diagnostique • Utilité thérapeutique (vaccin?) • Anomalies chromosomiques • Hypodiploïdie, 13q-, 14q+ • Accumulation progressive de mutations (hors Ig) • c-myc, N-Ras, K-ras, p53
Myélome multiple • La protéine monoclonale est appelée paraprotéine ou protéine M • 60% des cas : IgG • 20-25% des cas : IgA • 15-20% des cas : pas d’Ig complète mais seulement des chaînes légères libres • IgM, IgD, biclonaux, non sécrétants : très rares Même si des Ig complètes sont synthétisées, on peut parfois trouver des chaînes légères libres dans l’urine : protéine de Bence Jones
Protéine M • Conséquence • Hyperviscosité • Dépôt dans les tubules rénaux (insuffisance rénale) • Déficit de sécrétion des immunoglobulines normales (infections à répétition) • Cryoglobulinémie (monoclonale ou mixte de type I) • Polyneuropathie (car les paraprotéines ont fréquemment une affinité pour certains antigènes des neurones) • Amyloïdose
Electrophorèse Hyper-g polyclonale Bence Jones urinaire Nl Myélome
Confirmation de l’anomalie de l’électrophorèse par immunoélectrophorèse
Myélome multiple • Manifestations les plus fréquentes • Infections • Anémies • Lésions ostéolytiques • Insuffisance rénale • 1% des morts par cancer dans les pays développés
Le rôle de l’interleukine 6 dans le myélome • Concentrations accrues d’IL-6 dans le sérum des patients atteints de myélome multiple • Les cellules de myélome expriment des récepteurs pour l’IL-6 mais ne sécrètent pas (ou peu) d’IL-6 • Production par les cellules stromales de la moelle sous l’influence des cellules myélomateuses
Interleukine 6 et myélome • IL-6 essentielle à la survie et à la croissance des cellules myélomateuses • IL-6 inhibe l’apoptose des cellules myélomateuses (spontanée ou induite par les corticostéroïdes) • IL-6 favorise la résorption osseuse (lésions lytiques associées au myélome) • Traitements par anti-IL-6?
TRES IMPORTANT • La présence d’une gammapathie monoclonale n’implique pas nécessairement le myélome multiple! • Beaucoup plus souvent (20X) : gammapathie monoclonale de signification indéterminée (parfois appelée bénigne)
Distinguer le myélome multiple et la gammapathie monoclonale bénigne (de signification indéterminée…)
MM et gammapathie monoclonale « bénigne » • Les gammapathies monoclonales bénignes sont 20 fois plus fréquentes que les MM surtout chez les personnes âgées • Plaident pour le MM • IgG >30 g/l ou IgA > 20 g/l • Haute fréquence de plasmocytes dans la moelle • Lésions osseuses, insuffisance rénale, déficit d’immunoglobulines normales, anémie
Macroglobulinémie de Waldenström • Prolifération de plasmocytes et de lymphocytes qui sécrètent des IgM • Symptômes liés à l’hyperviscosité • Pas d’atteinte osseuse lytique • Splénomégalie, hépatomégalie
Protéines M dans d’autres situations • LLC et lymphomes NHK • Parfois taux faibles de protéine M sans grande importance clinique ou pronostique
Transplantation • autogreffe : chez le même individu (d’un endroit du corps vers un autre) • isogreffe : entre des jumeaux homozygotes génétiquement identiques • allogreffe : entre individus génétiquement distincts mais appartenant à la même espèce • xénogreffe : entre individus d ’espèces différentes
AA AA BB AA BB Hybride F1 AB
Les lois de la transplantation: • Les transplantations au sein de la même lignée de souris sont tolérées • Les transplantations entre lignées distinctes sont rejetées • Les transplantations d ’un parent vers un hybride F1 sont tolérées mais pas l’inverse
Survie 1er rejet Jours 0 2 4 8 10 Survie 2ème rejet Jours 0 2 4 8 10 Survie ‘Nude’ mouse Tolérance Days 0 2 4 8 10
Transfert adoptif de lymphocytes T Survie ‘Nude’ mouse 2ème rejet Days 0 2 4 8 10
Principes généraux de l’alloreconnaissance • Le rejet est lié à la présence de lymphocytes T • Comme tout phénomène dépendant des lymphocytes T, il est régi par deux propriétés fondamentales • Mémoire • Spécificité
Alloantigènes molécules dont le polymorphisme interindividuel ou interespèces est responsable des réponses immunitaires allogéniques ou xénogéniques
plusieurs mécanismes responsables du polymorphisme au niveau de séquences codantes du gène : protéines de séquences différentes d ’un individu à l ’autre (ex. CMH, Rhésus) au niveau de l’activité d’enzymes impliquées dans la synthèse des épitopes antigéniques (ABH, Lewis) au niveau de séquences régulatrices de l’expression du gène (selon les individus : expression ou pas d’expression de la protéine considérée). Alloantigènes
Les différents systèmes alloantigéniques groupes sanguins (ABO, Rh) et autres complexe majeur d’histocompatibilité antigènes mineurs d’histocompatibilité tout ce qui n’est pas MHC (ou ABO Rh) et qui peut provoquer un rejet (généralement lent et chronique). Ex : antigène H-Y
il existe d’autres protéines polymorphiques allotypiques qui interviennent peu dans l ’histocompatibilité (p. ex. allotypes des immunoglobulines, allotypie de certains antigènes de différenciation des lymphocytes T (CD…) Les différents systèmes alloantigéniques
Pourquoi les réponses immunitaires dirigées contres les allo-CMH sont-elles explosives? • Parce que les TCR sont sélectionnés sur la base de leur affinité pour les molécules du CMH (sélection positive) • Parce qe la sélection négative élimine les TCR qui ont trop d’affinité pour les CMH (indépendamment de leurs peptides)
Mais • La sélection négative n’élimine que les TCR qui ont une forte affinité pour les CMH du soi • Persistent donc en périphérie beaucoup de lymphocytes T dont le TCR a une forte affinité pour des allo-CMH • Les réponses immunitaires aux allo-CMH intéressent une fraction importante des lymphocytes T
Molécules du CMH • Classe I et Classe II • Molécules présentatrices de peptides Classe I - intracellulaires / Classe II - extracellulaires • Chaque molécule du CMH peut se lier à 1000 peptides différents • Ligands pour TCR (sélection thymique) • Gènes les plus polymorphiques du génome
variants sérologiques: HLA-A 28 HLA-B 61 HLA-C 10 HLA-DR 26 HLA-DP 9 HLA-DQ 6 variants alléliques: HLA-A 120 HLA-B 249 HLA-C 70 HLA-DR 259 HLA-DP 99 HLA-DQ 55 Polymorphisme du CMH
Codominance • Chaque cellule exprime 6 molécules de classe I différentes - 2 HLA-A, 2 HLA-B & 2 HLA-C (une copie de chaque parent) • Les cellules spécialisées (CPA) expriment aussi jusqu’à 12 molécules de classe II • Une copie de HLA-DR and HLA-DR de chaque parent qui peuvent s’associer pour former 4 molecules différentes • Idem pour les chaînes et de HLA -DP et -DQ
Typage HLA avant greffe • les antigènes les plus importants (utilisés comme facteurs de pronostic du rejet) : HLA-A, HLA-B et HLA-DR • Peu d’intérêt de matcher pour HLA-C • Intérêt marginal pour HLA-DQ • pour ces antigènes, de 0 à 6 mismatches possibles entre donneurs et receveurs
Donneurs familiaux • « 1 haplotype-match » = 3 mismatches
Avantage des donneurs vivants par rapport aux donneurs cadavériques • vivant avec 4 MM : 54% à 10 anscadavre avec 1-2 MM : 45% à 10 ans • influence fondamentale de l’ischémie de l’organe dans son immunogénicité
CD86 Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi) Contrôles Vivants Apoptotiques Nécrotiques CD11c (marqueur des cellules dendritiques) Mort cellulaire non naturelle, résultant d’uneagression Galucci et al. 1999
Rejets hyperaigu et accéléré • Des anticorps anti-HLA préexistants reconnaissent des antigènes sur le greffon • phénomènes de type II • activation du complément (hyperaigu <24h) • recrutement de neutrophiles (C5a) (accéléré <5 jours) • Inflammation massive, coagulation intravasculaire et ischémie du greffon