Identificazione di polimorfismi correlabili alla patogenesi delle MICI e alla risposta ai GC

1. OTTIMIZZARE LA TERAPIA CORTICOSTEROIDEA FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE Dott.ssa Sara De IudicibusTutore: Prof.ssa Fiora Bartoli Identificazione di polimorfismi correlabili alla patogenesi delle MICI e alla risposta ai GC Dopo un anno di trattamento 55% responders 38% dipendenti 7% resistenti Hyams 2006, Markowitz, 2006

2. Risposta dopo 30 giorni 154 PAZIENTI CON MICI TRATTATI CON GC PER ALMENO 30 GIORNI 82 CD 72 UC Età media alla comparsa della MICI (11.9±5.05) “Mancata risposta agli steroidi nei primi 30 giorni di trattamento” Hyams et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 15 RESISTENTI “Scalo dei GC con sospensione del trattamento per almeno un anno” Ardizzone et al, GUT, 2006 84 RESPONSIVI “Iniziale risposta al Prednisone, ma continue ricadute all’abbassamento della dose che non permettono la sospensione del trattamento steroideo” Ardizzone et al, GUT, 2006 55 DIPENDENTI

3. BclI IMPORTANTE MARKER MOLECOLARE PER L’IDENTIFICAZIONE DI PAZIENTI RESPONSIVI AI GC Il polimorfismo BclI nel gene del recettore dei GC (NR3C1) è associato in letteratura ad IPERSENSIBILITA’ AL CORTISOLO Pazienti con genotipo BclI mutato rispondono meglio al trattamento con GC, e riescono a scalare lo steroide e a non assumerlo per almeno un anno BclI è UNA SOSTITUZIONE C/G NELL’INTRONE 2, ASSOCIATA NEI SOGGETTI MUTATI A VARIAZIONI NEL METABOLISMO ENDOGENO DEGLI STEROIDI

4. POLIMORFISMI DEL GENE DELL’IL-1BETA Associazione di SNPs con l’andamento della malattia in pazienti con MICI Nemetz et al, 1999 POLIMORFISMI DI PROTEINE COINVOLTE NELL’AUMENTATA SECREZIONE E ATTIVAZIONE DI IL-1BETA NALP1 (Famiglia NLRP-NOD2)

5. IL POLIMORFISMO E’ SIGNIFICATIVAMENTE PIU’ FREQUENTE NEI PAZIENTI CHE NON RISPONDONO AL TRATTAMENTO CON STEROIDI

7. Il software considera tutte le variabili e seleziona quelle che descrivono meglio il modello C classification A and R regression T tree CART Analysis Modello iniziale = tutte le variabili. Costruzione dell’ albero iniziale “Potatura” = “Pruning” utilizzando come criterio la minimizzazione dell’errore nel gruppo di “cross-validation” Ricostruzione dell’albero ottimizzato

8. GC RESPONSE 55.5% NON RESPONDERS RESPONDERS 44.5% n = 154 BclI WT+HET BclI MUT 21.7% 49.6% 50.4% 78.3% n = 131 n = 23 NALP1WT+HET NALP1MUT 44.0% 67.7% 32.3% 56.0% n = 31 n = 100 < 7.5 YEARS* >7.5 YEARS* 40.2% 61.1% 38.9% 59.8 % n = 82 n = 18 FEMALE MALE 27.5% 52.4% 47.6% 72.5% n = 40 n = 42 CART costruito utilizzando in partenza tutte le variabili e lasciando al modello scegliere la variabile migliore, in base al criterio di minimizzazione dell’errore nel gruppo di cross-validation.

9. I POLIMORFISMI BclI DEL GENE NR3C1 E Leu155His DEL GENE NALP1 SONO RISULTATI ASSOCIATI ALLA RISPOSTA AI GC BclI MARKER DI RESPONSIVITA’ AI GC NALP1 MARKER DI RESISTENZA E NON RISPOSTA LE CART HANNO IDENTIFICATO LE INTERAZIONI TRA RISPOSTA AI GC E FATTORI GENETICI E DEMOGRAFICI QUESTI MODELLI POTREBBERO AIUTARE IL CLINICO NELL’IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI NON RESPONDER, E TRATTARLI CON ALTRI FARMACI