Пережогина Елена Анатольевна начальник отдела обеспечения качества ОАО «Синтез» Апрель 2011 г.

1. Об участии предприятия ОАО «Синтез» в программе ВОЗ по преквалификации предприятий производящих препараты для лечения малярии, туберкулеза, СПИДа Пережогина Елена Анатольевна начальник отдела обеспечения качества ОАО «Синтез» Апрель 2011 г.

2. История формирования Досье В мае 2009 Генеральным директором ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР» В.Г. Пшеничниковым, в состав которого входит предприятие ОАО «Синтез», было принято решение об участии в проекте ВОЗ по преквалификации препаратов для лечения туберкулеза: Канамицина порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения; Таблеток Лефлобакт, покрытых оболочкой.

3. С чего началась работа по комплектацииДосье для преквалификации ВОЗ? Был издан Приказ по предприятию о распределении ответственности между структурными подразделениями предприятия по подготовке документов для формирования Досье.

4. Структурными подразделениями предприятия подготовлена следующая документация: • Центральной лабораторией: • информация по фармацевтической разработке препаратов; • отчеты по стабильности методом ускоренного хранения; • отчеты по валидации методики проведения исследования стабильности; • отчеты об исследованиях по совместимости вспомогательных веществ с активным компонентом левофлоксацином; • отчеты по валидации методик выполнения измерений и методик отмывки оборудования от активного вещества.

5. Отделом контроля качества : • спецификации на готовый продукт; • аналитические листы на субстанции и вспомогательные материалы; • паспорта на серии готовой продукции; • декларации соответствия серий готовой продукции; • отчеты о стабильности серий препаратов; • отчеты по валидации методов контроля.

6. Техническим отделом: • фармакопейные статьи предприятия; • отчеты о клинических и доклинических испытаниях; • отчеты о биоэквивалентности препаратов.

7. Отделом главного технолога: • технологические схемы производств; • технология промышленного производства препаратов; • описание и характеристики основного технологического и лабораторного оборудования; • спецификации на субстанции, вспомогательные вещества, упаковочные материалы.

8. Бюро валидации отдела обеспечения качества: • отчеты по валидации технологических процессов производства; • отчеты по валидации процессов очистки оборудования; • отчеты по валидации процесса асептической фасовки препарата канамицина.

9. Отдел обеспечения качества ООК координировал работу по формированию Досье. Специально - назначенные специалисты ООК объединяли документы, полученные в электронной форме, в единый документ по разделам и Приложениям, согласно содержанию Руководства ВОЗ.

10. Техническую, информационную и Консультационную поддержку в формировании Досье на данные препараты нам оказывали представители программы Фармакопеи США «Лекарственные средства: качество и информация» (USP DQI), которая с октября 2009 г. называется "Продвижение качества лекарственных средств» (PQM)

11. Посещение ОАО “Синтез”представителями USP DQI С 3 по 7 августа 2009 менеджеры программы USP DQI ЭдвинТоледо и Кирилл Буримский посетили производствоинъекционных порошков и производство таблетокпокрытых оболочкой на ОАО «Синтез» для оценки ихсоответствия стандартам GMP и оказания техническойпомощи в составлении досье на производствоканамицина, порошка для инъекций, и таблетокЛефлобактадля представления на предварительнуюквалификацию ВОЗ.

12. Были проверены: • система обеспечения качества; • вспомогательные системы – отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, сжатого воздуха, водоснабжения, запасные источники энергоснабжения, складские помещения, помещения отбора проб и распределения материалов; • участок по фасовке и укупорке порошков; • участок таблетирования; • участки первичной и вторичной упаковки; • лаборатории контроля качества.

13. Результаты посещения ОАО «Синтез» представителями USP DQI • Основные выявленные несоответствия: • Не для всех поставщиков субстанций проводятся аудиты, с целью подтверждения их квалификации. • Отсутствие Драг-мастер-файлов производителей на субстанции Канамицина кислого сульфат и Левофлоксацин гемидрат. • Вывод посещения: • На основе проверенных областей и программ корректирующих действий на предприятии в рамках рекомендаций USP DQI, можно заключить, что местное производство ОАО «Синтез» Канамицина порошка для инъекций и Лефлобакт таблеток соответствует требованиям GMP.

14. Устранение несоответствий и дальнейшая работа • Отделом внешних связей получены Драг-мастер-файлы, нормативные документы, сертификаты качества на активные фармацевтические субстанции, используемые в производстве данных препаратов. • Руководством предприятия в феврале 2010 г. организовано 2 очных аудита на предприятие по производству субстанции Левофлоксацин гемидрат и на предприятие по производству Канамицина кислого сульфата стерильного Китайской Народной Республики, в которых принимали участие специалисты ОАО «Синтез» и ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР». • Отдел обеспечения качества с февраля по июль 2010 г. формировал Досье на Канамицин порошок и таблетки Лефлобакт по разделам и приложениям на русском языке, отправлял в перевод на английский язык, на рецензию в PQM, исправлял ошибки, неточности, добавлял недостающие данные.

15. Менеджеры PQM очень скрупулезно проверяли точность, достоверность и полноту всей необходимой информации, соответствие ее требованиям ВОЗ. Для разъяснения трудностей, ошибок, планирования дальнейшей работы неоднократно проводились телефонные сессии менеджеров PQM со специалистами ОАО «Синтез» и ЗАО «ФАРМ-ЦЕНТР». • К июлю 2010 г. были сформированы и переведены на английский язык, рецензированы экспертами по оценке документов PQM Досье на препараты: Лефлобакт таблетки, покрытые оболочкой и Канамицин порошок 1,0 г.

16. Проблемы при формировании Досье 1 Все документы по формированию Досье для преквалификации на вебсайте ВОЗ представлены на английском языке. Необходимость в квалифицированном переводе Руководства по формированию Досье и приложений к нему на русский язык увеличило время для формирования Досье на таблетки Лефлобакт, покрытые оболочкой. В целях упрощения работы по комплектации Досье для преквалификации ВОЗ было бы удобно иметь комплект документов ВОЗ на русском языке.

17. 2 У нас не было опыта в создании документов такого объема, содержащего подробнейшую информацию о препарате. Не было шаблонного документа, наглядного пособия с примером для заполнения. Первый документ – Досье на таблетки Лефлобакт мы формировали 7 месяцев, в состав таблетки входят 16 вспомогательных компонентов, учтя все трудности, с которыми нам пришлось столкнуться, приобретя опыт при оформлении, расположении текстовых документов второй документ - Досье на Канамицин порошок для внутримышечного введения мы формировали уже 4 месяца.

18. Посещение ОАО “Синтез” представителем GDF 21.07-23.07.2010 наше предприятие посетил представитель фирмы GDF Каспарс Лунте, с целью ознакомления с производством, упаковкой, хранением, реализацией, условиями закупки, транспортировки Канамицина порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения 0,5 г и 1,0 г.

19. Были намечены мероприятия, необходимые для поставок противотуберкулезного препарата Канамицина 0,5 г и 1,0 г в GDF: • Подготовить к отправке на оценку в ВОЗ в электронной форме сопроводительное письмо, Досье на Канамицин 1,0 г, Приложение №8, Драг-Мастер Файл на субстанцию Канамицин-кислый стерильный. • Сформировать отдельное досье на Канамицин 0,5 г и приложения к нему. • Выслать в ВОЗ два диска с необходимыми файлами на Канамицин 0,5 г и Канамицин 1,0 г.

20. Полное Досье на Канамицин порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения было отправлено в электронном виде на оценку в ВОЗ в августе 2010 г. 21.09.2011 г. ОАО «Синтез» получил ответ от экспертов по оценке документов ВОЗ, от Доктора Матиас Шталь, с заключением, что в Досье имеются некоторые недостающие сведения, несоответствия и только после их исправления досье может быть допущено к оценке:

21. Замечания ВОЗ к досье на Канамицин • Если оригинальные документы были подготовлены на любом языке, кроме английского, то в досье должен быть представлен как оригинал, так и переведенные копии. В настоящее время все необходимые оригиналы на русском языке с подписями и печатями дополнены в Досье. • Не были представлены Протоколы на производственные серии Канамицина порошка для инъекций. При поддержке представителей PQM Протоколы на серию на Канамицин 0,1 г и 0,5 г были переведены на английский язык.

22. Не в полном объеме предоставлена информация о производстве субстанции от производителя, содержащаяся в Драг-Мастер Файле на Канамицина кислого сульфата. • Отсутствует сертификат соответствия GMP. • Производитель активной фармацевтической субстанции должен также предоставить заверенную декларацию, что синтез и последующая очистка произведены в соответствии с представленным досье. • Должно быть предоставлено описание процесса синтеза (упрощенная схема и качественное описание метода производства, включая названия растворителей, реагентов и катализаторов) с упором на финальные стадии, включая процедуры очистки. Если более одного производственного участка задействовано, то следует указать сходства и различия в процессе синтеза.

23. Нет четкого описания системы закрывания контейнера, включая подлинность материалов конструкции каждого основного компонента. • Необходимо представить спецификацию производителя активной фармацевтической субстанции. • Не четко указаны условия хранения и период повторного тестирования. К сожалению, производитель субстанции не ответил на те замечания, которые изложены в оценке ВОЗ. Специалисты Отдела внешних связей сделали повторный запрос, но ответ мы пока не получили.

24. Различия в требованиях Российских нормативных документов и документов ВОЗ 1. Исследования на стабильность Канамицина порошка методом ускоренного «старения» 1.1 Условия испытаний Требования российских НД: При температуре от 38 до 42 °С Требования документов ВОЗ: При температуре от 38 до 42 °С и постоянной влажности от 75% ± 5%

25. 1.2 Периодичность испытаний. Требования российских НД: Через 23 суток ускоренного хранения, что соответствует 3 месяцам естественного хранения. Требования документов ВОЗ: Контроль качества образцов должен быть осуществлен через 0, 1, 3, 6 месяцев.

26. 1.3 Требования к оборудованию Требования российских НД: Термостат снабжен показывающим прибором для измерения температуры. Результаты показаний фиксируются в журнале. Требования документов ВОЗ: Климатическая камера постоянных условий. Необходимо предоставить подтверждение графического отображения параметров процесса температуры и влаги.

27. Для проведения данных исследований необходимо специальное оборудование - климатическая камера постоянных условий. Приобретение такого оборудования для нашего предприятия затратное. В настоящее время Руководство предприятия решает вопрос о заключении договора с Российским Университетом Дружбы Народов о проведении данных исследований.

28. 2 Требования к качеству препарата 2.1 Содержание канамицина во флаконе Требования российских НД: Не менее 90,0% и не более 110,0% от количества канамицина, указанного на этикетке Требования документов ВОЗ: не менее 95,0% и не более 105,0% от количества Канамицина, указанного на этикетке Разработана новая спецификация на готовый продукт, с требованиями ВОЗ.

29. 2.1 Время и условия хранения Канамицина после его разведения прокаином или другим растворителем Требования российских НД: Отсутствуют Требования документов ВОЗ: Проведение исследования стабильности растворов Канамицина после растворения при температуре 23 ± 2 °C и при температуре 5 ± 2 °С

30. Приготовленные растворы препарата «Канамицин порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения 1,0 г» возможно хранить в течение 3 суток при температуре не выше 25 °С. При хранении в холодильнике при температуре от 2° до 8 °С срок годности раствора 7 суток. Однако общим правилом должно быть использование растворов сразу же после приготовления.

31. На сегодняшний день мы отозвали досье из Программы Преквалификации ВОЗ и после проведения исследований на стабильность методом ускоренного хранения и устранения всех замечаний и внесения дополнительных данных будем оформлять Досье на Канамицин в новом формате СТD в соответствии с требованиями ВОЗ.

32. Благодарю за внимание!