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白三烯受体拮抗剂 治疗变应性鼻炎的现状 Current opinion on LTRA in the treatment of allergic rhinitis

白三烯受体拮抗剂 治疗变应性鼻炎的现状 Current opinion on LTRA in the treatment of allergic rhinitis. 同济大学附属同济医院 葛荣明. 现在关注比较多的是 AR 治疗中糖皮质激素和抗组胺药物，相对忽视的是 LTRA 的应用， 而 ARIA 和 EP 3 OS 都推荐 LTRA 作为 A 类用药，本讲座把目光聚焦到 LTRA 上. 花粉症的首次描述 John Bostock, Med Chir Trans, 1819; 10: 161. “ 约在每年的六月初或中旬发生 …..

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白三烯受体拮抗剂 治疗变应性鼻炎的现状 Current opinion on LTRA in the treatment of allergic rhinitis

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Presentation Transcript

  1. 白三烯受体拮抗剂 治疗变应性鼻炎的现状 Current opinion on LTRA in the treatment of allergic rhinitis 同济大学附属同济医院 葛荣明 现在关注比较多的是AR治疗中糖皮质激素和抗组胺药物，相对忽视的是LTRA的应用， 而ARIA和EP3OS都推荐LTRA作为A类用药，本讲座把目光聚焦到LTRA上

  2. 花粉症的首次描述 John Bostock, Med Chir Trans, 1819; 10: 161 “约在每年的六月初或中旬发生 ….. …. 眼睛感觉发热、发胀 …. …. 鼻子受到刺激，打喷嚏 …. …. 胸部有紧缩感，并出现呼吸困难"

  3. 变应性鼻炎：流行趋势 Now Before WWII ≈8蓓 ： 鼻腔重要功能之一是鼻甲黏膜粘液毯上的 纤毛呈单向摆动，以清除微小尘埃颗粒， 包括过敏原，过滤吸入鼻腔的空气， 保持呼吸道清洁

  4. 变应性鼻炎：流行趋势 发病率 全球报告为：10-42% 亚洲报告为： 1-20% 中国患病人群分布和患病率：？？ 新加坡国立大学 Wang deyun教授

  5. 变应性鼻炎：流行现状 哮喘 过敏性鼻炎 湿疹 世界各国流行率不一样，亚洲非洲地区较低 ISAAC steering committee. Lancet 1998

  6. 变应性鼻炎：流行现状 ☆ 国际多中心流行病学调查表明，儿童 变应性鼻炎在全球大多数地区呈持续 流行增加趋势 ☆ 我国北京和广州市13~14岁儿童的患 病率已达10.4%，年平均上升0.33% Asher MI, et al. Lancet 2006; 368:733-743

  7. 变应性鼻炎：定义 Allergic rhinitis is clinically defined as symptomatic disorder of nose, induced after allergen exposure, by an IgE mediated inflammation of the nasal membranes. ------ ARIA (2001) 变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质 (主要是组胺) 释放, 并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜炎症反应性疾病。 译文摘自 中华医学会耳鼻咽喉科分会 (2004)

  8. 药物治疗 变应原查找过敏原,避开 机体产生IgE附于介质细胞表面(肥大、嗜酸、嗜碱细胞) 免疫疗法,产生特异性IgG变应原再次攻击 变应原与IgE桥连 介质细胞脱颗粒 胆碱能神经兴奋释放介质刺激感觉神经末梢 (组织胺,5-羟色胺,速激肽P物质，白介素) 释放乙酰胆碱鼻痒,喷嚏 血管扩张,通透性增加,血浆 腺体分泌增多渗出,嗜酸细胞浸润 粘膜水肿,分泌物增多 出现嗜酸细胞 变应性鼻炎症状产生机制

  9. I型变态反应的机制

  10. I型变态反应的机制 半胱氨酰白三烯

  11. 白三烯是什么？ 白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括： • LTB4 • LTC4,LTD4,LTE4,LTF4 (半胱氨酰白三烯） Bengt Samuelsson 教授及他的同事们因为发现了白三烯， 获得了1982年的諾贝尔奖

  12. Ref 14, p 35S,C1, ¶1, L18; p 36S, Fig 1; p 38S, C2, ¶3, L3; p 39S, C2, L5, ¶2, L5 Ref 18, p 1856, C1, ¶3, L1, C2, ¶2, L1; p 1857, C1, ¶3, L8, C2, L1 Ref 15, p 308, Fig 3 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. Slide 3 SGA 2001-W-6471-SS 在鼻及呼吸道组织中半胱氨酰白三烯的作用 黏液分泌增加 黏液吸收减少 阳离子蛋白（上皮细胞损害） 气道上皮 Increased releaseof tachykinins 嗜酸性 细胞浸润 Sensory C fibers 血管 半胱氨酰白三烯 平滑肌(仅为肺部) 水肿 炎性细胞 （如肥大细胞，嗜酸性细胞） 收缩和增生 Adapted from Hay DWP Chest 1997;111(Suppl 2):35S-45S; Lemanske RF JAMA 1997; 278(22):1855-1873; Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

  13. 白三烯在过敏性炎症中的作用 嗜酸细胞增多 水肿 黏膜分泌增加 支气管狭窄

  14. Ref 12,p 3, Fig 2 Ref 10, p 2183, C1, ¶2, L1 Slide 2 SGA 2001-W-6471-SS 白三烯的生物合成 花生四烯酸 5-LO与FLAP的抑制剂 5-LO FLAP 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 CysLT1受体拮抗剂 5-LO = 5－脂氧合酶; FLAP =5－脂氧合酶活化蛋白; 5-HPETE =5－氢过氧化二十碳四烯酸; CysLT1=半胱氨酰白三烯拮抗剂 Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189.

  15. 白三烯的生物合成 5-LO与FLAP的抑制剂 (半胱氨酰白三烯） CysLT1受体拮抗剂

  16. ARIA 2001 ARIA＝ Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

  17. 变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联 ﹥70%的哮喘患者都患有变应性鼻炎 所有哮喘患者 所有哮喘病人 Epidemiologic studies support the results of pathophysiologic and clinical studies showing an association between asthma and allergic rhinitis, demonstrating that among patients with asthma, 60% to 80% also have allergic rhinitis.7-10 Therefore, allergic rhinitis should be suspected, and treated if necessary, in patients with a diagnosis of asthma.7

  18. 同一气道，同一疾病 One airway , One disease ？？ AR与ASTHMA 具有密切相关性

  19. 哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞 (EG2+细胞) 鼻粘膜 支气管粘膜 Bousquet J et al. N Engl J Med 1990 Chanez P et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

  20. 间歇性 持续性症状发生天数 症状发生天数 <4天/周或病程<4周 >4天/周和病程>4周轻度 中～重度（下列一项或多项）睡眠正常 睡眠不正常 日常活动、体育和娱乐正常 日常活动、体育和娱乐受影响 工作和学习正常 不能正常工作或学习 有令人烦恼的症状 ARIA对AR的分类（2001）

  21. 变应性鼻炎：治疗原则 药物治疗 免疫治疗 环境控制 患者宣教

  22. ARIA （2001）AR阶梯治疗参考指南 中重度 持续性 轻度 持续性 中重度 间歇性 轻度 间歇性 鼻内糖皮质激素 鼻用色酮 白三烯受体拮抗剂 第二代无镇静作用的H1抗组胺药 鼻内减充血剂（< 10天）或 口服减充血剂 避免接触变应原和刺激物 免疫治疗 Bousquet J, et al. JAllergy Clin Immunol 2001

  23. ARIA 2001：药物治疗的地位 抗组胺药是间歇性或轻度持续性变应性鼻炎的一线药物 鼻内糖皮质激素是中-重度和/或有持续症状变应性鼻炎的高效一线治疗药物 抗白三烯药单独或与口服抗组胺药合用，具有发展潜能，但需要更多临床资料作进一步评价

  24. ARIA 2007，2008 »鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线疗法 »H1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物 »白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物 »舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法

  25. ARIA 2008 update

  26. LTRA：meta-analysis

  27. LTRA文献荟萃分析：结论 在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA在改善症状和QOL方面优于安慰剂，与抗组胺药等效，但劣于鼻内糖皮质激素 （Am J Med 2004） 在季节性变应性鼻炎患者中，孟鲁司特10mg/qd，疗程第2天即显示对控制白天和夜晚症状有效 （Allergy Asthma Proc 2005） 孟鲁司特作为变应性鼻炎二线用药，应该与抗组胺药联合使用 （Clin Otolaryngol 2006） Quality of Life 生存质量量表

  28. ARIA 2008 update 白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘有效,对鼻炎的所有症状以及眼部症状有效 孟鲁司特(LTRA 拮抗剂)推荐用于6岁以上季节性变应性鼻炎患者的治疗 对于季节性变应性鼻炎的治疗,白三烯受体拮抗剂的疗效优于安慰剂,与口服H1抗组胺药相同，但劣于鼻内糖皮质激素

  29. 过敏性鼻炎的诊断 间歇性症状 持续性症状 中度-重度 中度-重度 轻度 轻度 按先后顺序 鼻腔局部用 CS 无先后顺序 口服 H1抗组胺剂 无先后顺序 H1抗组胺剂或LTRA 或鼻内吸入 H1抗组胺剂 口服 H1抗组胺剂 和/或解充血剂 或LTRA 或鼻内吸入H1-抗组胺剂 患者2-4周后复诊 和/或解充血剂 或鼻腔局部用CS 或 LTRA (or cromone) 改善 失败 在持续性变应性鼻炎 患者中2-4周后复诊 重新诊断 若治疗失败: 升及治疗 降阶治疗 评判患者的依从性 若有改善: 继续治疗1个月 继续治疗1个月 询问是否存在感染 或其他原因 提高鼻腔局部用 鼻痒/喷嚏 用CS剂量 增加异丙托溴胺 鼻塞 增加解充血剂 或口服CS（短期） 失败 转外科手术 避免接变应原和刺激原可能是最恰当的方法 加用 口服 H1抗组胺剂 或眼内 H1抗组胺剂 若发生结膜炎 或眼内 cromone 或生理盐水) LTRA 白三烯受体拮抗剂

  30. EP3OS 2005年欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉意见书 （European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps） 1.对CRS作了更加详细的定义 2.从循证医学佐证出台一系列推荐临床用药 3.尽管并没有得到全世界公认，但对AR、 CRS和FESS及围手术期提出的推荐性用药 无疑是经得起循证医学考验的参考资料 CP3OS 2008.9.22～24南昌.全国慢性鼻鼻窦炎诊断和治疗专题 学术会议展开热烈讨论 2009年中华耳鼻咽喉头颈外科杂志第一期刊登了CP3OS

  31. ARIA 2008 update AR与Asthma具有密切相关性 选择不同方法治疗变应性鼻炎对哮喘的影响 循症医学推荐力度 »口服抗组胺药对哮喘有一定疗效 A »鼻用糖皮质激素对哮喘有效 B » 鼻用糖皮质激素减少哮喘发作 B »白三烯受体拮抗剂对哮喘合并的变应性鼻炎有效 A »变应原特异性免疫治疗对变应性鼻炎和哮喘有效 B

  32. ARIA 2008：EBM治疗策略 循证医学之目的 为临床推荐有效干预药物 安全性 包括上市后监督 健康状况 经济负担 实际生活质量测评 在循证医学基础上推荐干预药物

  33. 我的感受 我们的治疗宗旨是： 一切为了病人 为了病人一切 为了一切病人 患 药 医 医、药、患——不可分割，缺一不可 药是医生治病的武器，药到病除可谓之良药 老百姓是杆秤，药之优劣最终评价源于病人

  34. Thank you for your attention

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