« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum

1. « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum » PRIMEVA – ANRS 135 Principaux résultats de l’essai

2. Essai multicentrique de phase II/III ouvert, randomisé (n=19sites) PRIMEVA – ANRS 135 Schéma de l’étude Grossesse SCREENING 20-24 SA - HIV-1 - Naive aux IP (sauf précédente grossesse) - CD4 ≥ 350/µl - 200 < CV <30 000 cp/mL – pas de facteur de risque de prématurité RANDOMISATION 2/1 25 SA J7 M1 M3 M6 M12 M24 AZT pendant 4 à 6 semaines ACCOUCHEMENT Post partum Perf AZT Lopinavir/r S4 pp S12 pp Fin de suivi de la mère J0 26 SA S2, S4,S8*, S12 Lopinavir/r + AZT/3TC ENFANT Naissance * Modification du traitement si CV>200 cp/ml ( échec) 2

3. Objectif principal - Analyse non comparative Efficacité virologique de la monothérapie de lopinavir/r à S8 (34 SA +/-1) Critère principal: Succès si CV < 200 cp/mL à S8 dans le groupe « monothérapie de Kaletra®» Objectifs secondaires Efficacité Proportion de femmes maintenues sous monothérapie jusqu’à l’accouchement Proportion de femmes présentant une CV< 50 copies /ml à l’accouchement Charge virale génitale et dans le liquide d’aspiration gastrique des nouveau-nés Concentrations plasmatiques du lopinavir chez la mère et au sang du cordon Diagnostic de l’infection VIH chez l’enfant Tolérance clinique et biologique(analyse comparative entre les 2 groupes) Chez la mère Interruption du traitement ARV pour toxicité, EIG, Prématurité Chez le fœtus et l’enfant Paramètre de croissance, EIG, Génotoxicité et toxicité mitochondriale, Toxicité Cardiologique Objectifs de l’essai PRIMEVA – ANRS 135 > 59 succès virologiques parmi les 70 femmes incluses dans le bras monothérapie  efficacité de la Monothérapie 3

4. Répartition des patients PRIMEVA – ANRS 135 N=177 Women screened Screening Failures N=70 CD4 < 350/mm3, Undetectable viral load or VL> 30000 cp/ml Late pregnancy management No covered by French national health insurance, age <18 years, denial, non-observance. N=107 Women randomized 1 Wrong inclusion Treated before randomization 1 Non-inclusion Fetus died between randomization and D0 N=105 Women analyzed 26 wg – D0 Assigned to “Monotherapy” (LPV/r) N=69 Assigned to “Triple therapy” (LPV/r s+ AZT/3TC) N=36 34 wg – W8 Initial regimen changed N = 4 Initial regimen maintained (1) N = 65 (94.2%) Initial regimen maintained (1) N = 32 (88.9%) Initial regimen changed N = 4 delivery Initial regimen changed N=6 Virological failure at W8 (2) Poor compliance (1) Amniocentesis (1) False labour before 37wg (1) Detectable VL at 12 (1) Initial regimen changed N = 2 Virological failure at W8 Initial regimen maintained (2) N = 30 (83.3%) Initial regimen maintained * (2) N = 59 (85.5%) 69 children born alive (HIV status determined for all) lost-to-follow up : 7 mothers after delivery / 2 after 4 WPP 0 children before 6 months • 36 children born alive (HIV status determined for all) • lost-to-follow up : 3 mothers after 4 WPP • 1 children before 6 months

5. Résultats virologiques mère PRIMEVA – ANRS 135 Analyse comparative à S8 et à l’accouchement (ITT) * CV non mesurée = échec ** ITT= Intention de traiter : CV mesurée dans le groupe de randomisation 5

6. 1 – Efficacité virologique de la stratégie à S8 Proportion de succès à S8(CV<200 cp/mL à 34 SA +/- 1 SA )significativement > 75% 2 – Autres critères virologiques CV <200 cp / mL : pas de différence significative entre les deux groupes à S8 et à l’accouchement Accouchement En ITT : 91.3% (82.0-96.7)versus 97.2% (85.5-99.9)en multi ; p=0,42 En PP : 98.3% (90.9 – 99.9) versus 100.0% (88.4 –100) en multi ; p=1,0 CV <50 cp/mL : proportion plus élevée à l’accouchement en multithérapie Accouchement En ITT : 78.3%(66.7 – 87.3) versus 97.2%(85.5 –99.9)en multi ; p=0,01 En PP : 88.1% (77.1 – 95.1) versus 100% (88.4 –100) en multi ; p=0.09 Liquide gastrique: pas d’ ARN VIH-1 détecté Testé chez 67% des nouveau-nés (46/69 mono et 24/36 multi) Conclusion PRIMEVA – ANRS 135 6

7. 3 – Résultats pharmacologiques Concentration efficaceschez la mère, et sous la cible pour tous les nouveaux-nés Différence significative des concentrations maternelles entre monothérapie et groupe contrôle en PPà l’accouchement Pas de différence de passage transplacentaire entre les 2 groupes Analyses en cours Génotypage des transporteurs placentaires Mesure de la forme libre de lopinavir Conclusion PRIMEVA – ANRS 135 7

8. Pour les mères Plus de changement d’ARV pour intolérance dans le groupe contrôle (11.1 vs 1.4) Même proportion d’hospitalisations et d’EIG Paramètres hématologiques à l’accouchement : Nombre de leucocytes et neutrophiles : mono > contrôle VGM : mono < contrôle accouch Pas de différence pour le nombre de lymphocytes et pour l’hémoglobine Pour l’issue Pas de différence de terme, de prématurité et de mode d’accouchement Toutes les naissances vivantes Conclusion PRIMEVA – ANRS 135 4 - Tolérance pour la mère et à l’issue 8

9. Modification du traitement post-natal plus fréquente dans le groupe monothérapie Transmission : 1 cas dans le groupe contrôle Pas de différence de fréquence d’événement clinique paramètres anthropométrique à la naissance (poids, taille, PC) souffrance fœtale à la naissance, proportion d’hospitalisation, EIG Paramètres hématologiques A naissance : Hb mono > contrôle16.4 g/dL (10.9-21.6) Vs 15.2 g/dL (12.1-20.4) A naissance et 1 mois : VGM mono < contrôle A 3 mois : Nb leucocytes et lymphocytes mono > contrôle Paramètres biochimiques : pas de différences significatives Conclusion PRIMEVA – ANRS 135 5 - tolérance chez les enfants 9

10. Analyses en cours PRIMEVA – ANRS 135 • Impact des analogues nucléosidiques chez l’enfant • Etude de la fonction myocardique • Equipe du Pr. Damien BONNET (Hôpital de Necker) • Evaluation la génotoxicité fœtale de l’AZT-3TC, par une analyse globale du génome sur des trios (l’enfant et ses 2 parents) • Equipe du Pr. Judith MELKI (Hôpital de Bicêtre) • Evaluation des atteintes mitochondriales • Morphologie mitochondriale sur un fragment de cordon ombilical • Equipe du Dr Catherine Lacroix (Hôpital Bicêtre) • Analyse quantitative et qualitative de l’ADN mitochondrial sur leucocytes et tissus (cordon) Equipe du Dr Anne Lombes et Dr Claude Jardel (Pitié salpêtrière) 10

11. Remerciements PRIMEVA – ANRS 135 Les Equipes des centres participants Béclère, Bordeaux, Cochin/ Port Royal, Corbeil-Evry, Créteil , Jean Verdier, Kremlin-Bicêtre,Lariboisière, Louis Mourier, Lille-Tourcoing,Lyon, Marseille, Montpellier, Montreuil, Nantes, Necker, Nice, Pitié-Salpêtrière, Robert-Debré,Saint-Denis, Strasbourg,Tenon/Trousseau, Toulouse Equipe Primeva Investigateur Coordonnateur: Dr Roland Tubiana Responsable Scientifique: Dr Josiane Warszawski Chef de Projet: Dr Sandrine Delmas Statisticien: Jérôme Le chenadec Monitoring: Dr Nacima Chernai Dr Jacques Ngondi Ekomé Saisie: Paulette Huynh Data management: Corinne Laurent/ Jean-Paul Teglas Membres du conseil scientifiques Dr Alain Berrebi , Pr Stéphane Blanche Dr Marie Laure Chaix Dr Catherine Dollfus Dr Albert Faye Pr Laurent Mandelbrot Pr Christine Rouzioux Dr Anne Marie Taburet Pr Jean-Marc Treluyer Dr Yazdan Yazdanpanah, Dr Isabelle Cohen-Codar(Abbott) Mme Sandrine Couffin-Cadiergues (ANRS), Ainsi que les mamans, papas et enfants ayant participé …