의약품 안전확보를 위한 리스크 관리 방안

1. 의약품 안전확보를 위한 리스크 관리 방안 - 연구과제 중간 발표 - 2005. 8. 18 한국보건사회연구원

2. 목 차 Ⅰ. 의약품 안전문제의 제기 Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 Ⅲ. 리스크 관리체계(Risk Management System): 미국을 중심으로 Ⅳ. 국내 리스크 관리의 현황과 문제점 Ⅴ. 의약품 리스크 관리의 정책 방향(안)

3. Ⅰ. 의약품 안전 문제의 제기 1. 국내외 동향 • 의약품은양날의 칼로서 Benefit vs Risk의 균형적 고려 필요 • 지난 해 PPA 사건과 같이 의약품의 개발 단계에서 미처 파악하지 못했던 부작용을 적극 파악하고 이에 신속 대처하기 위한 방안 마련 필요 • 미국 “Institute of Medicine”에서는 “To err is Human”보고서를 통하여 의료과오 및 의약품 과오의 실태 및 방지 대책을 제시하였고 FDA 등에서는 안전대책을 적극 수용하고 있음. < 미국의 의약품 안전관련 통계 > • 입원환자 100명 중 2명은 예방 가능한 의약품 부작용 발생 • 병원에서 매일 약 1건의 예방가능한 처방·조제 과오 발생, 20일에 한번은 상당히 위중한 과오 발생 • 처방, 조제 및 투약과오(Medication) 보고는 매일 약 10건 • 제약기업 및 의료진을 통한 FDA 부작용 보고는 매일 약 1,000건 • 의약품의 제조 결함으로 인한 리콜은 매일 약 1 건

4. Ⅰ. 의약품 안전 문제의 제기 • USA (인구 2.83억명) • Lozarou et al.연구(JAMA, 1998: 279: 1200-1205) • 입원환자 중 6.7%는 심각한 약물 부작용을 겪고 0.32%는 사망 • 이를 전국 규모로 추정하면 10만명 이상이 약물부작용으로 사망, 미국에서 4번째 또는 6번째로 사망원인 • 예방가능한 의약품 관련 유병 및 사망에 의한 직접비용 • 1995년: $ 7660억(Archives of Internal Medicine 1995; 155) • 2000년: $1조7740억(J Am Pharm Assoc. 2001 Mar-Apr; 41(2)) • Japan (인구 1.27억명) • 보고사례(후생노동성 공식 보고, 2003) • 2001년 ADE 약화사고 사망사례: 1,239건

5. Ⅰ. 의약품 안전 문제의 제기 • UK (인구 0.59억명) • Pirmohamed 연구 (BMJ, 2004: 329: 15-19) • 연간 병원에서의 ADE 약화 사고 사망: 1만명 이상 • Wiffen et al.연구 (Bandolier, 2002: June: 1-16) • 약물 부작용으로 인한 입원이 전체 병원 입원 기간의 약 4% • 약물 부작용에 대한 비용은 £ 3억8천만 • Korea (인구 0.45억명) • 우리나라는 의약품 안전관련 통계가 거의 없음. • 미국 및 영국의 인구 대비 통계에 근거할 때 의약품 부작용에 의한 국내 사망자수는 연간 약 8천~2만여명 정도로 추정됨.

6. Ⅰ. 의약품 안전 문제의 제기 2. 보건의료적 관점 • Quality 측면: 의약품 “제조 및 사용단계”의 안전 관리 강화 필요 • 최근 “안전하고 유효한 의약품의 공급”으로부터 “안전하고 합리적인 의약품 사용”으로 안전관리의 초점이 전환되고 있음. • 노인 인구 증가에 의한 약물의 복합적 투여 증가(poly-pharmacy) • 의약분업 이후 약물치료의 전문화, 이중점검의 기반은 조성되었으나 약물치료과정의 분절화로 안전 우려: 의사 처방, 약사 조제/투약, 간호사 투약, 환자 복약 • 그러나 아직까지도 알려진 부작용에 대한 주의가 미흡하며, 의사들간 약물치료 방법의 변이 폭이 크나처방가이드라인 개발 미흡 • Cost 측면: 의약품 안전 사고는 의료비 증가의 주요 원인 • Access 측면: 환자의 치료 약물에 대한 접근성 강화 요구 • 일부 적응증에 효과가 탁월하다면 부작용이 있더라도 제한적 사용 요구

7. Ⅰ. 의약품 안전 문제의 제기 3. 사회전반의 여건 변화

8. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 의약품 안전 리스크의 원인

9. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 1. 주요 학술지에 보고된 의약품 부작용 현황 • 알려진 부작용 중 상당부분은 피할 수 있음: 사용신중 필요

10. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • 우리나라에는 개별 병원 단위로 입원환자의 부작용 현황 조사 • 대학병원 (H 병원, 2001년), • 약물이상반응으로 입원한 환자는 전체 입원 환자의 0.12 % . • 대부분 약물이상반응은 약물 특성이나 환자군에 따라 예측 및 예방 가능 • 3차의료기관 (C 병원, 2001년) • 입원 기간 중 의약품 부작용 기록이 명시된 환자는 0.13% • 위장관계, CNS 관련 부작용이 가장 발현 빈도 높음 • 3차의료기관 (S 병원, 2000년) • 부작용을 이유로 약을 반납할 때 작성한 약물 부작용 사례 보고서 분석 • 보고된 부작용 중 이미 알려져 있는 것이 70.4% • 중등증 및 중증이 25% • 자연회복이 84.5%, 처치 후 회복 9.5%, 회복 안됨 5.2%

11. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 2. 의약품 부작용 보고 현황 * 보고자: 제약기업, 의사, 약사, 간호사, 소비자 등 * 참고: 2005년 6월까지 우리나라 보고건수: 1090건

12. 미국의 시판후 부작용 보고 현황 Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 * Direct: FDA 웹사이트 MedWatch에서 개개인이 직접보고 * Expedited(15-day)report : 제조회사가 심각하고 예상치 못한 부작용을 발견 시 인지한 날에서 15일 이내 보고

13. 일본의 시판 후 부작용 보고 현황 Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황

14. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 3. 의약품 회수

15. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • 미국에서 Recall의 주요 원인(2003년 기준) • cGMP 위반으로 약효미달 (cGMP deviations Subpotency ) • 유효기간을 보장할 수 없는 안정성 데이터( Stability data does not support expiration date) • 제너릭 의약품 또는 신약의 신청서와 불일치 (Generic drug or new drug application discrepancies) • 붕해 실패(Dissolution failure ) • 라벨 혼동(Label mix-ups) • 제품 균등성상 실패(Content uniformity failure) • 이물질 존재(Presence of foreign substance) • 부적절한 산도(pH failures) • 미생물 오염 또는 비멸균 제품 (Microbial contamination of non-sterile products)

16. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • 일본 후생성 의약품 등의 회수에 관한 통지서 발급 현황 일본의 의약품 회수 현황

17. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 국내 의약품 등 수거검정 현황

18. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 부정불량의약품 신고 처리센터(대한약사회)민원접수 현황

19. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 4. Medication Error • Any PREVENTABLE event that may cause or lead to inappropriate medication use or patient harm, while the medication is in the control of the healthcare professional, patient, or consumer • 미국 내 Medication Error 현황 • 1,116개의 병원에서 연간 430,586 건의 Medication error 발생하고 이로 인한 부작용 발생건수 건수는 17,338건 • 연간 5.7% 환자가 이로 인해 병원 입원 • 22.7시간마다 Medication error 발생 • 심각한 Medication error는 19.23일마다 발생 • 자료: Pharmcotherapy 2002;22;134

20. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 Medication Error의 유형 자료: Kanjanarat et al Am J Health-Syst Pharm. 2003;60;1750-1759

21. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 In 36% of administration errors and 39% of monitoring errors, the patient experienced harm.

22. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • 국내 Medication Error 사례 • Case1: 유사외형에 의한 조제 오류 • 80세의 DM 여자 환자에게 Lipitor (Atrovastatin) 대신 Cozar(Losartane)투여 • Case2 : 약품명의 혼동 처방 오류 • Flumarin을 OCS 상에서 약명이 비슷한 Fludara로 처방 투여됨 • Case3 : 복약지도 미비로 인한 오류 • 혀 밑에 넣고 녹여야 할 Nitroglycerin 설하정을 삼켜 복용 • Case4 : 용량계산 오류 • BSA(body surface area)이용하는 항암제 투여시 용량 환산 착오 투여

23. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • Medication Error 원인

24. Ⅱ. 의약품 안전에 관한 리스크 현황 • Medication Error 유발 위험 요소

25. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로(Risk management system) 1. 리스크 관리의 개요 • 리스크에 대한 ICH의 정의 • 위해발생의 가능성(probability of occurrence of harm) • 발생시 위중도(severity)의 조합(combination) (기존의 번역: 위기, 위험, 위해) • 리스크 관리 • 제품의 전 수명 주기를 통하여 • 리스크를 최소화하여 • 리스크 대비 유용성을 적정화하는 방법 • 리스크 관리 과정 • 개발 및 판매단계에서 리스크 정보 수집 • 리스크와 유효성에 대한 확인 및 평가 • 리스크 최소화를 위한 중재: 디자인 –실시 - 평가

26. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 리스크 측정 및 확인 (Risk assessment) 리스크 수용 수준 결정 (Risk confrontation) 리스크 관리 평가 (Risk management Evaluation) 리스크 분석 평가 (Risk analysis and evaluation) 리스크 전달 (Risk communication) 리스크 중재 (Risk intervention)

27. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 2. 미국 FDA의 의약품 시판전후 리스크 관리 시스템

28. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 FDA Role in Risk Management • Premarket Responsibility • requirements for quality, safety, efficacy, and labeling • Overall Risk Evaluation – potential for harm • of patient not getting intended drug • of patient getting unintended drug • Proprietary Name Analysis • Look alike/sound alike • Labeling and Packaging Analysis

29. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 Postmarket Surveillance • Postmarket – healthcare providers assume primary responsibility for managing product risks • FDA postmarketing surveillance designed to identify, analyze, and respond to rare, serious, unexpected adverse drug reactions (ADRs) • FDA works with sponsors to communicate updated information to providers • Mixture of Mandatory and Voluntary Reporting of Adverse Events • AERS • Drug/biologics manufacturers required to submit ADRs reported to them • MedWatch

30. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 3. 알려진 부작용에 대한 리스크 관리: RiskMAP 제도 도입 1) RiskMAP의 개요 • 미국 FDA는 2005년 3월 Risk Minimization Action Plan (Risk MAP, 리스크 감소 실행 계획) 지침을 개발, 제시 • 의약품 사용 과정에서 이미 알려져 있는 리스크를 최소화함으로써 환자를 보호하기 위한 목적으로 도입 • 의약품 적정 사용을 위한 비젼 문구포함: 어떤 환자도 A(예컨대 임신) 라는 상태여서는 안된다. • 기업에서는 리스크 관리의 구체적인 추진 목표를 설정하고 이를 달성하기 위한 도구(Tool)을 활용하며 그 성과를평가하는 전략적인 “실행 계획서”를 제출함. • RiskMAP의 내용은 개별 의약품의 특성에 따라 상이함. • RiskMAP은 기업이 자발적으로 제출하거나 FDA에서 권장함.

31. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 2) 리스크 감소 실행계획(RiskMAP) 제출이 바람직한 경우 • 알려진 리스크 대비 유익성의 밸런스가 향상되는 경우 • 리스크와 유익성의 유형, 크기, 빈도 고려 • 가장 유익한 환자집단과 리스크가 큰 환자 집단 고려 • 대체적인 치료의 존재유무와 그 리스크과 유익성 • 관찰된 부작용의 회복 가능성 • 부작용의 예방 가능성이 높은 경우 • 예시: 최기형 부작용 약물에 대하여 생식계 노출 금지 • 유익성의 향상 가능성이 높은 경우 • 예시: 유익성을 향상시킬 수 있는 요인(예 전문 의료기술이나 교육, 시설 등)을 강화하는 프로그램

32. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 3) Risk 관리의 중재 도구 • 중재 도구의 유형 • 교육과 Outreach(접근) • Reminder system(주의 환기 시스템) • Performance-linked access system (성과연계 접근 시스템) • 중재 도구 선정 시 고려사항 • 리스크의 특성: 위중도, 회복 가능성, 빈도 고려 • 이해 당사자 의견: 도구 사용에 대한 실현가능성, 수용성 • 리스크 관리 목적의 성취 가능성 • 도구의 타당성, 재생산성 • 도구 사용에 따른 부담: 의사, 약사, 환자, 보건의료체계 등

33. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 A. 교육과 Outreach • 의약인과 소비자의 행동과 인지도 향상이 목적 • 의약품의 첨부문서나 표시기재사항 이외의 추가적인 내용들 • 의료전문가와 환자를 위한 훈련 프로그램 • 제약회사에서 개발하거나 제약회사 후원 공인 CE 프로그램과 같은 의료진에 대한 지속적인 교육 프로그램 • 의료진 레터(healthcare practitioner letters ) • Medication Guide와 환자용 제품성명서와 같은 환자용 라벨링 • 제품의 위험성을 강조한 대중적 광고 같은 프로모션 기법 • 질환 관리 또는 환자 접속 프로그램 같은 환자와 제약회사 간의 접촉과 교육 시스템

34. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 B. Reminder Systems(주의 환기 시스템) • 처방, 조제, 투약, 복약 등에 있어서 리스크를 감소시키는 방안 • 환자 동의서를 포함한 환자 교육 • 의료제공자 훈련 프로그램으로서 의사의 지식 및 이해수준을 평가하거나 서류화함. • 환자, 처방의, 약사의 특별 데이터 수집 프로그램에 참여하여 적절한 사용을 권장 • 제품의 리필에 있어서 처방수를 제한 • 제품의 안전한 사용을 위해 제품을 특수하게 포장 • 조치가 충분히 안전하다고 증명하는 특별한 시스템 또는 기록을 사용(예, 처방스티커)

35. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 C. Performance-linked Access Systems (성과 연계 접근 시스템) • 실험실적 테스트 결과 등에 의해서만 사용 가능 • 환자 진료에 부담이 될 수 있기 때문에 다음과 같은 경우에만 적용 • 사망 등 심각한 리스크가 존재하지만 특정 환자그룹에게는 매우 유용한 치료제이거나 또는 유일한 치료제인 경우 • 앞의 다른 도구가 불충분한 경우 • 도구의 예시 • 특별히 인증된 의료전문가에 의해서만 처방 • 특별한 인증을 받은 약국에 제한되어 조제 • 안전 사용을 보장할 수 있는 근거(실험성적서 등)를 가진 환자에게만 조제 • 리마인더 시스템을 의무화하는 경우

36. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 4) 리스크 단계별 리스크관리 도구 • Level 1: Package insert only • Level 2: 교육과 outreach 도구 추가 • Level 3: Level 2에 주의환기시스템(reminder system) 추가 • Level 4: Level 3에 성과연계 접근 시스템(performance-linked access system) 추가

37. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 Interventions Based on the Risk Stratification Low-Risk Medium-Risk

38. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 High-Risk

39. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 5) 리스크 관리 프로그램의 평가 • 평가 시기 • 도구 실시 이전 : 사전 시험 • 이해 당사자의 의견 수렴, 이해정도, 수용 가능성, 수용성 등 평가 • 도구 실시 이후에는 주기적으로 • 평가방법 선정 시 고려 사항 • Validity, Accuracy, Timeliness, • Representativeness, Biases, • Social burdens, Costs • 평가 항목 • 건강 성과 측정을 위한 중간 변수(부작용으로 인한 응급실 방문 등) • 바람직한 안전 행태를 반영하는 과정 변수(권장 모니터링, 교육) • 안전성 리스크에 대한 이해, 인식, 태도 및 행동

40. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 6) 리스크 관리 프로그램의 예시

41. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로

42. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로

43. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 미국 RM 프로그램 약품 사례

44. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 • 리스크가 큰 의약품에 대하여 특별 안전성 제한약물(special safety restriction)제도를 시행하고 있음. • 이들 약물들은 특정 교육을 받은 의사에 의해서만 처방되거나 사용시 특정한 의학적 테스트를 시행하여야 함 (2003년 4월 30일 기준)

45. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 Medication Guides • 환자를 대상으로 문서화한 의약품 정보로서 FDA 승인이 필요 • 대상: 심각한 리스크가 있는 약물을 처방할 때 환자에게 의무적으로 배포하도록 함. • 현재까지 30개의 성분이 적용됨. • Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Template (6/15/2005) • interferon beta-1a (Rebif) • interferon alfacon-1 (Infergen) • interferon beta-1a (Avonex) [HTML] or [PDF] • isotretinoin (Accutane, Amnesteem, Claravis, Sotret) • Lindane Shampoo, Lindane Lotion • Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Template (6/15/2005)

46. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 4. 제조 결함에 대한 리스크 관리 (Recall) • Recall의 과정 • Recall Initiation: 기업 자진, FDA 권장, FDA 강제 명령 • Recall 분류 • 건강위해평가(Health Hazard Evaluation, HHE) • Recall 전략 결정 • Recall 범위: • 홍보 대상 범위 • Recall 효과 측정 범위 및 방법 • Recall 홍보 및 대중 경고 • Recall의 평가 • 기업: 효과성 (Effectiveness) 평가 • FDA; 감사 (Audit), Class 1의 경우는 직접 방문 • Recall의 종료

47. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 • Recall의 시행 주체 • 제약회사 자진 회수: 거의 대부분 해당 • 이 때 FDA는 모니터링 및 기업 처리 내용에 대한 적절성 평가 수행 • FDA의 요청 • 대부분 CLASS 1 • 법령 하에 FDA 강제적 명령 • Mandatory Recall of Biological Products • Mandatory Recall of Human Tissue Intended for Transplantation: 이식장기를 통한 HIV, HBV(HBC) 감염 방지 목적 • FDA 관리 • Office of Enforcement의 관장 하에 District Office 에서 실무적으로 담당: 현장 방문, 검체 수거 • CDER 및 CBER는 건강위해평가 등 관련 • Recall Enterprise System (RES)를 통하여 신속한 전산 관리

48. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 • Recall의 classification • Class I recall : 의약품의 사용 또는 노출에 의해 사망 또는 건강을 해치는 심각한 결과를 초래하는 제품 • 치명적 성분의 혼입, 생명 관련 의약품의 라벨링 믹스 등 • Class I 은 ACRA (Associate Commissioner for Regulatory Affairs)의 승인 필요, 대부분 CDER/CBER 책임자가 승인 • Class II recall: 의약품의 사용 또는 노출에 의해 일시적 또는 의학적으로 완치가능한 부작용을 일으키거나 심각한 결과를 초래할 가능성이 낮은 제품 • 함량이 초과되었으나 치명적이지는 않은 경우 • Class III recall: 의약품의 사용 또는 노출에 의해 부작용을 거의 일으키지 않는 제품 • 색깔이나 맛의 차이, 포장재 변형 등

49. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 • Health Hazard Evaluation (HHE) 평가 항목 • 해당 위해나 유사 상황에 관한 기존의 보고 여부 • 해당 위해나 유사한 상황에 대하여 부작용, 상해, 질병 등의 보고 여부 • 일반 국민에 대한 리스크 내용 • 다양한 세부 집단(예, 유아, 노인, 임산부, 수술환자 등)에 있어서 심각한 리스크를 가지고 있는지 여부와 이유 • 특정 질병환자에 대한 리스크 증대 내지는 감소 정도 • 당뇨, 심혈관 질환, 약제 병용투여, 면역체계 결핍 등 • 위해의 종류: 치명적/ 치료 곤란한 손상/ 의료 개입 필요/ 회복 가능/ 경증 손상/ 건강 손상 없음. • 위해가 일어날 가능성 평가: 빈도

50. Ⅲ. 리스크 관리 체계: 미국 중심으로 • Recall 전략의 구성 요소 • Recall 수준 : 소비자, 약국, 의료기관, 도매 수준 • Public warning: FDA 인터넷 홈 페이지에 게재를 원칙, 특정지역, 특정 집단 대상홍보 결정 • 언론 매체 홍보는 대부분 Class 1에 국한 • Recall의 효과성 측정 수준 • 기업에서 자발적으로 실시하되, 이미 소비자 수준까지 유통되어 유통경로를 모두 확인하기 어려울 경우에는 FDA에서 협조함. • 조사대상 명단, 조사서 개발, 조사(우편, 전화, 방문), 기록 및 분석 • 리콜 및 건강 위해내용 통보 여부, 리콜 품목 취급 여부 및현재 보유 여부, 처리 방법 • Recall 전략 검토 시 고려 사항 • 건강위해평가(HHE), • 제품 특성, 제품 확인의 용이성, 사용자측의 문제점 발견 용이성 • 유통형태, 유통 정도(양적 측면, 시장 분포 정도) • 의약품의 필수적 공급 필요성 등을 고려